EPI-743 en el defecto de cobalamina C: efectos sobre el deterioro visual y neurológico
Ensayo clínico de fase 2, doble ciego, controlado con placebo de EPI-743 en sujetos con defecto de cobalamina C
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El defecto de cobalamina C (Cbl-C) es el error congénito más común del metabolismo de la cobalamina y causa aciduria metilmalónica y homocistinuria. El defecto Cbl-C se debe a una actividad alterada de MMACHC, una proteína de tráfico de cobalamina, involucrada en la descianización de la cianocobalamina, así como en la desalquilación de las alquilcobalaminas a través de la actividad de la glutatión transferasa. A pesar del tratamiento farmacológico con hidroxicobalamina, betaína, ácido fólico (y carnitina), el resultado a largo plazo en pacientes de aparición temprana es en la mayoría de los casos insatisfactorio con la progresión del deterioro visual y neurológico, expresado principalmente en forma de degeneración retiniana y/o maculopatía. . Además, a pesar de que se han propuesto algunas hipótesis, el mecanismo fisiopatológico que causa el daño ocular y cerebral progresivo aún no está claro. Recientemente, se ha planteado la hipótesis de la contribución del estrés oxidativo en base a estudios in vitro que muestran en fibroblastos Cbl-C un aumento significativo de especies reactivas de oxígeno (ROS) y estudios in vivo que documentan una alteración severa de las especies de glutatión, el principal tampón redox celular.
EPI-743 es una pequeña molécula terapéutica que ha demostrado efectos beneficiosos en enfermedades caracterizadas por estrés oxidativo y alteraciones en el equilibrio redox del glutatión, incluido el síndrome de Leigh y otras enfermedades hereditarias de la cadena respiratoria.
Basado en el principio de que el defecto de Cbl-C causa perturbaciones del estado redox tanto in vivo como in vitro, el objetivo de nuestro estudio es verificar los posibles efectos beneficiosos de EPI-743 en la prevención/reducción de la progresión de los signos neurológicos y visuales, así como como en la mejora de las anomalías redox en pacientes con Cbl-C, en combinación con la terapia estándar.
Los criterios de valoración primarios incluirán la mejora de la función visual evaluada por la agudeza visual y la coordinación ojo-mano y la destreza manual. Los Puntos Finales Secundarios serán la mejora en la función neurológica, evaluada por una batería de pruebas psicofísicas apropiadas para la edad, y/o en pruebas electrofisiológicas objetivas como VEP y ERG, y/o el cambio en los marcadores séricos del estado redox. La calidad de vida del paciente y de los padres se evaluará regularmente antes del inicio del tratamiento y periódicamente mientras esté en EPI-743.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Rome, Italia, 00165
- Bambino Gesù Hospital and Research Institute
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- defecto Cbl-C confirmado genéticamente;
- abstención de medicamentos antioxidantes (es decir, coenzima Q10, idebenona, vitamina E) antes del inicio del ensayo y durante su realización.
Criterio de exclusión:
- alergia a EPI-743 o aceite de sésamo (se realizará una prueba de detección);
- coagulación anormal;
- insuficiencia hepática con pruebas de función hepática superiores a 2 veces los valores normales;
- insuficiencia renal que requiere diálisis;
- Malabsorción de grasas que impide la absorción del fármaco.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: EPI-743
EPI-743 en cápsula o formulación compuesta por USP/NF (Farmacopea de los Estados Unidos y Formulario Nacional) Aceite de sésamo a una potencia de 100 mg de EPI-743/ 1 ml de volumen total. Modo de administración: oral con comida o infusión de sonda G con comida. Dosis: 100 mg o 200 mg tres veces al día durante 12 meses, continuar si es clínicamente eficaz |
EPI-743 en cápsula o formulación compuesta por Aceite de Sésamo USP/NF a una potencia de 100 mg EPI-743/ 1 mL de volumen total.
Modo de administración: oral con comida o infusión de sonda G con comida.
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Comparador de placebos: Suplementación con placebo
se administrará placebo en la misma formulación que el comparador activo a los pacientes, asignados a este brazo en un diseño aleatorizado
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El placebo se administrará en la misma formulación que el comparador activo
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en la función visual
Periodo de tiempo: Línea de base, seis meses, doce meses
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Agudeza visual: - Pacientes de 0 a 2 años: procedimiento de tarjetas de agudeza de Durand: mejora desde el inicio o el nadir en más de 2 líneas cuando se convierte a valores EDTRS.-Pacientes
2-4 años: Símbolos LEA para la agudeza binocular de apiñamiento: mejora desde la línea de base o nadir en más de 2 líneas cuando se convierte a valores EDTRS; -Pacientes mayores de 4 años: tarjetas de agudeza de Cambridge: mejoró desde el inicio o el nadir en más de 2 líneas en el gráfico de prueba de agudeza de EDTRS a 4 metros.
Coordinación ojo-mano: -Pacientes de 0 a 2 años: mejora sobre el valor inicial del 20 % en las subescalas D,E de la escala de desarrollo mental de Griffiths; - Pacientes mayores de 2 años: mejora con respecto al valor inicial del 20 % en la batería de evaluación del movimiento para niños
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Línea de base, seis meses, doce meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en la luminancia de estado estacionario Potenciales evocados visuales
Periodo de tiempo: Línea de base, seis meses, doce meses
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VEP de luminancia de estado estacionario a parpadeo sinusoidal a la frecuencia óptima de 8 Hz.
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Línea de base, seis meses, doce meses
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Evaluación de la función neurológica
Periodo de tiempo: Línea de base, seis meses, doce meses
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Evaluación de la función neurológica con medida de la función motora gruesa, movimiento ABC
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Línea de base, seis meses, doce meses
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Biomarcadores de estado redox
Periodo de tiempo: Línea de base, seis meses, doce meses
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Especies de glutatión en células sanguíneas, expresión de enzimas antioxidantes, estudios de proteómica redox
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Línea de base, seis meses, doce meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Silla de estudio: Carlo Dionisi-Vici, MD, Bambino Gesù Hospital and Research Institute
- Investigador principal: Giancarlo Iarossi, MD, Bambino Gesù Hospital and Research Institute
- Investigador principal: Daniela Ricci, MD,PhD, Catholic University of the Sacred Heart
- Investigador principal: Diego Martinelli, MD, PhD, Bambino Gesù Hospital and Research Institute
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Deodato F, Boenzi S, Santorelli FM, Dionisi-Vici C. Methylmalonic and propionic aciduria. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2006 May 15;142C(2):104-12. doi: 10.1002/ajmg.c.30090.
- Dionisi-Vici C, Deodato F, Roschinger W, Rhead W, Wilcken B. 'Classical' organic acidurias, propionic aciduria, methylmalonic aciduria and isovaleric aciduria: long-term outcome and effects of expanded newborn screening using tandem mass spectrometry. J Inherit Metab Dis. 2006 Apr-Jun;29(2-3):383-9. doi: 10.1007/s10545-006-0278-z.
- Martinelli D, Deodato F, Dionisi-Vici C. Cobalamin C defect: natural history, pathophysiology, and treatment. J Inherit Metab Dis. 2011 Feb;34(1):127-35. doi: 10.1007/s10545-010-9161-z. Epub 2010 Jul 15.
- Nogueira C, Aiello C, Cerone R, Martins E, Caruso U, Moroni I, Rizzo C, Diogo L, Leao E, Kok F, Deodato F, Schiaffino MC, Boenzi S, Danhaive O, Barbot C, Sequeira S, Locatelli M, Santorelli FM, Uziel G, Vilarinho L, Dionisi-Vici C. Spectrum of MMACHC mutations in Italian and Portuguese patients with combined methylmalonic aciduria and homocystinuria, cblC type. Mol Genet Metab. 2008 Apr;93(4):475-80. doi: 10.1016/j.ymgme.2007.11.005. Epub 2007 Dec 27.
- Ricci D, Pane M, Deodato F, Vasco G, Rando T, Caviglia S, Dionisi-Vici C, Mercuri E. Assessment of visual function in children with methylmalonic aciduria and homocystinuria. Neuropediatrics. 2005 Jun;36(3):181-5. doi: 10.1055/s-2005-865609.
- Trisciuzzi MT, Riccardi R, Piccardi M, Iarossi G, Buzzonetti L, Dickmann A, Colosimo C Jr, Ruggiero A, Di Rocco C, Falsini B. A fast visual evoked potential method for functional assessment and follow-up of childhood optic gliomas. Clin Neurophysiol. 2004 Jan;115(1):217-26. doi: 10.1016/s1388-2457(03)00282-7.
- Carrozzo R, Dionisi-Vici C, Steuerwald U, Lucioli S, Deodato F, Di Giandomenico S, Bertini E, Franke B, Kluijtmans LA, Meschini MC, Rizzo C, Piemonte F, Rodenburg R, Santer R, Santorelli FM, van Rooij A, Vermunt-de Koning D, Morava E, Wevers RA. SUCLA2 mutations are associated with mild methylmalonic aciduria, Leigh-like encephalomyopathy, dystonia and deafness. Brain. 2007 Mar;130(Pt 3):862-74. doi: 10.1093/brain/awl389. Epub 2007 Feb 14.
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades metabólicas
- Enfermedades Cerebrales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Enfermedades del tejido conectivo
- Metabolismo, errores congénitos
- Enfermedades Cerebrales Metabólicas
- Enfermedades Cerebrales Metabólicas Congénitas
- Metabolismo de aminoácidos, errores congénitos
- Hiperhomocisteinemia
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Homocistinuria
Otros números de identificación del estudio
- R-12-92
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