EPI-743 dans le défaut de cobalamine C : effets sur les troubles visuels et neurologiques
Essai clinique de phase 2, à double insu et contrôlé par placebo sur l'EPI-743 chez des sujets présentant un défaut de cobalamine C
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le défaut de cobalamine C (Cbl-C) est l'erreur innée la plus courante du métabolisme de la cobalamine, provoquant une acidurie méthylmalonique et une homocystinurie. Le défaut Cbl-C est dû à une activité altérée de MMACHC, une protéine trafiquant la cobalamine, impliquée dans la décyanation de la cyanocobalamine ainsi que dans la désalkylation des alkylcobalamines via une activité glutathion transférase. Malgré un traitement pharmacologique par hydroxycobalamine, bétaïne, acide folique (et carnitine), les résultats à long terme chez les patients à début précoce sont dans la plupart des cas insatisfaisants avec une progression des troubles visuels et neurologiques, principalement exprimés sous forme de dégénérescence rétinienne et/ou de maculopathie . De plus, malgré certaines hypothèses avancées, le mécanisme physiopathologique à l'origine de lésions oculaires et cérébrales progressives reste encore incertain. Récemment, la contribution du stress oxydatif a été émise sur la base d'études in vitro montrant dans les fibroblastes Cbl-C une augmentation significative des espèces réactives de l'oxygène (ROS) et des études in vivo documentant une altération sévère des espèces de glutathion, le principal tampon redox cellulaire.
L'EPI-743 est une petite molécule thérapeutique qui a démontré des effets bénéfiques dans les maladies caractérisées par le stress oxydatif et les altérations de l'équilibre redox du glutathion, y compris le syndrome de Leigh et d'autres maladies héréditaires de la chaîne respiratoire.
Basé sur le principe que le défaut Cbl-C provoque des perturbations in vivo et in vitro de l'état redox, le but de notre étude est de vérifier les effets bénéfiques potentiels de l'EPI-743 dans la prévention/réduction de la progression des signes neurologiques et visuels, ainsi que comme dans l'amélioration des anomalies redox chez les patients Cbl-C, en association avec un traitement standard.
Les critères d'évaluation principaux comprendront l'amélioration de la fonction visuelle évaluée par l'acuité visuelle, la coordination œil-main et la dextérité manuelle. Les critères d'évaluation secondaires seront l'amélioration de la fonction neurologique, évaluée par une batterie de tests psychophysiques adaptés à l'âge et/ou par des tests électrophysiologiques objectifs tels que VEP et ERG, et/ou la modification des marqueurs sériques de l'état redox. La qualité de vie du patient et des parents sera régulièrement évaluée avant le début du traitement et périodiquement pendant le traitement EPI-743.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Rome, Italie, 00165
- Bambino Gesù Hospital and Research Institute
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- défaut Cbl-C génétiquement confirmé;
- abstention de médicaments antioxydants (c.-à-d. coenzyme Q10, idébénone, vitamine E) avant le début de l'essai et tout au long du déroulement de l'essai.
Critère d'exclusion:
- allergie à l'EPI-743 ou à l'huile de sésame (un test de dépistage sera effectué) ;
- coagulation anormale;
- insuffisance hépatique avec des tests de la fonction hépatique supérieurs à 2 fois les valeurs normales ;
- insuffisance rénale nécessitant une dialyse ;
- malabsorption des graisses empêchant l'absorption des médicaments.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: EPI-743
EPI-743 en capsule ou formulation composée d'huile de sésame USP/NF (United States Pharmacopeia and The National Formulary) à une puissance de 100 mg EPI-743/1 mL de volume total. Mode d'administration : Oral avec repas ou perfusion G-Tube avec de la nourriture. Dose : 100 mg ou 200 mg tid pendant 12 mois, à poursuivre si cliniquement efficace |
EPI-743 en capsule ou formulation composée d'huile de sésame USP/NF à une puissance de 100 mg EPI-743/1 mL de volume total.
Mode d'administration : Oral avec repas ou perfusion G-Tube avec de la nourriture.
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Comparateur placebo: Supplémentation placebo
un placebo dans la même formulation que le comparateur actif sera administré aux patients, assignés à ce bras dans une conception randomisée
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Le placebo sera administré dans la même formulation que le comparateur actif
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modification de la fonction visuelle
Délai: Baseline, six mois, douze mois
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Acuité visuelle : - Patients âgés de 0 à 2 ans : procédure des cartes d'acuité de Durand : amélioration par rapport à la ligne de base ou au nadir de plus de 2 lignes lors de la conversion en valeurs EDTRS.-Patients
2-4 ans : Symboles LEA pour l'acuité binoculaire encombrée : amélioration par rapport à la ligne de base ou au nadir de plus de 2 lignes lors de la conversion en valeurs EDTRS ; -Patients âgés de plus de 4 ans : Cartes d'acuité Cambridge : Amélioration par rapport à la ligne de base ou au nadir de plus de 2 lignes sur le tableau de test d'acuité EDTRS à 4 mètres.
Coordination œil-main : -Patients âgés de 0 à 2 ans : amélioration par rapport à la valeur initiale de 20 % sur les sous-échelles D,E de l'échelle de développement mental de Griffiths ; - Patients âgés de plus de 2 ans : amélioration de 20 % par rapport à la valeur initiale sur la batterie d'évaluation des mouvements pour les enfants
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Baseline, six mois, douze mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modification de la luminance à l'état d'équilibre Potentiels évoqués visuels
Délai: Baseline, six mois, douze mois
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VEP de luminance en régime permanent à scintillement sinusoïdal à la fréquence optimale de 8 Hz.
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Baseline, six mois, douze mois
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Évaluation de la fonction neurologique
Délai: Baseline, six mois, douze mois
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Évaluation de la fonction neurologique avec mesure de la motricité globale, mouvement ABC
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Baseline, six mois, douze mois
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Biomarqueurs de l'état redox
Délai: Baseline, six mois, douze mois
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Espèces de glutathion dans les cellules sanguines, expression d'enzymes antioxydantes, études protéomiques redox
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Baseline, six mois, douze mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Carlo Dionisi-Vici, MD, Bambino Gesù Hospital and Research Institute
- Chercheur principal: Giancarlo Iarossi, MD, Bambino Gesù Hospital and Research Institute
- Chercheur principal: Daniela Ricci, MD,PhD, Catholic University of the Sacred Heart
- Chercheur principal: Diego Martinelli, MD, PhD, Bambino Gesù Hospital and Research Institute
Publications et liens utiles
Publications générales
- Deodato F, Boenzi S, Santorelli FM, Dionisi-Vici C. Methylmalonic and propionic aciduria. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2006 May 15;142C(2):104-12. doi: 10.1002/ajmg.c.30090.
- Dionisi-Vici C, Deodato F, Roschinger W, Rhead W, Wilcken B. 'Classical' organic acidurias, propionic aciduria, methylmalonic aciduria and isovaleric aciduria: long-term outcome and effects of expanded newborn screening using tandem mass spectrometry. J Inherit Metab Dis. 2006 Apr-Jun;29(2-3):383-9. doi: 10.1007/s10545-006-0278-z.
- Martinelli D, Deodato F, Dionisi-Vici C. Cobalamin C defect: natural history, pathophysiology, and treatment. J Inherit Metab Dis. 2011 Feb;34(1):127-35. doi: 10.1007/s10545-010-9161-z. Epub 2010 Jul 15.
- Nogueira C, Aiello C, Cerone R, Martins E, Caruso U, Moroni I, Rizzo C, Diogo L, Leao E, Kok F, Deodato F, Schiaffino MC, Boenzi S, Danhaive O, Barbot C, Sequeira S, Locatelli M, Santorelli FM, Uziel G, Vilarinho L, Dionisi-Vici C. Spectrum of MMACHC mutations in Italian and Portuguese patients with combined methylmalonic aciduria and homocystinuria, cblC type. Mol Genet Metab. 2008 Apr;93(4):475-80. doi: 10.1016/j.ymgme.2007.11.005. Epub 2007 Dec 27.
- Ricci D, Pane M, Deodato F, Vasco G, Rando T, Caviglia S, Dionisi-Vici C, Mercuri E. Assessment of visual function in children with methylmalonic aciduria and homocystinuria. Neuropediatrics. 2005 Jun;36(3):181-5. doi: 10.1055/s-2005-865609.
- Trisciuzzi MT, Riccardi R, Piccardi M, Iarossi G, Buzzonetti L, Dickmann A, Colosimo C Jr, Ruggiero A, Di Rocco C, Falsini B. A fast visual evoked potential method for functional assessment and follow-up of childhood optic gliomas. Clin Neurophysiol. 2004 Jan;115(1):217-26. doi: 10.1016/s1388-2457(03)00282-7.
- Carrozzo R, Dionisi-Vici C, Steuerwald U, Lucioli S, Deodato F, Di Giandomenico S, Bertini E, Franke B, Kluijtmans LA, Meschini MC, Rizzo C, Piemonte F, Rodenburg R, Santer R, Santorelli FM, van Rooij A, Vermunt-de Koning D, Morava E, Wevers RA. SUCLA2 mutations are associated with mild methylmalonic aciduria, Leigh-like encephalomyopathy, dystonia and deafness. Brain. 2007 Mar;130(Pt 3):862-74. doi: 10.1093/brain/awl389. Epub 2007 Feb 14.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies métaboliques
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Maladies du tissu conjonctif
- Métabolisme, erreurs innées
- Maladies cérébrales métaboliques
- Maladies cérébrales, métaboliques, innées
- Métabolisme des acides aminés, erreurs innées
- Hyperhomocystéinémie
- Maladies génétiques, innées
- Homocystinurie
Autres numéros d'identification d'étude
- R-12-92
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