EPI-743 in Cobalamine C-defect: effecten op visuele en neurologische stoornissen

Cobalamine C (Cbl-C) defect is de meest voorkomende aangeboren afwijking van het cobalaminemetabolisme die methylmalonzuururie en homocystinurie veroorzaakt. Cbl-Cdefect is het gevolg van een verminderde activiteit van MMACHC, een eiwit dat cobalamine transporteert en betrokken is bij de decyanering van cyanocobalamine en bij de dealkylering van alkylcobalaminen door een glutathiontransferase-activiteit. Ondanks farmacologische behandeling met hydroxycobalamine, betaïne, foliumzuur (en carnitine), is het langetermijnresultaat bij patiënten met een vroeg begin in de meeste gevallen onbevredigend met progressie van visuele en neurologische stoornissen, voornamelijk uitgedrukt in de vorm van retinale degeneratie en/of maculopathie . Bovendien, ondanks dat er enkele hypothesen zijn voorgesteld, blijft het pathofysiologische mechanisme dat progressieve oog- en hersenbeschadiging veroorzaakt, nog steeds onduidelijk. Onlangs is de bijdrage van oxidatieve stress verondersteld op basis van in vitro studies die in Cbl-C fibroblasten een significante toename van reactieve zuurstofspecies (ROS) aantonen en in vivo studies die een ernstige verandering van glutathionspecies, de belangrijkste cellulaire redoxbuffer, documenteren.

EPI-743 is een therapeutisch middel met kleine moleculen dat gunstige effecten heeft aangetoond bij ziekten die worden gekenmerkt door oxidatieve stress en veranderingen in de glutathion-redoxbalans, waaronder het syndroom van Leigh en andere erfelijke aandoeningen van de ademhalingsketen.

Gebaseerd op het principe dat Cbl-C-defect zowel in vivo als in vitro verstoringen van de redoxtoestand veroorzaakt, is het doel van onze studie om de potentiële gunstige effecten van EPI-743 te verifiëren bij het voorkomen/verminderen van de progressie van neurologische en visuele symptomen, evenals zoals bij het verbeteren van redoxafwijkingen bij Cbl-C-patiënten, in combinatie met standaardtherapie.

Primaire eindpunten omvatten de verbetering van de visuele functie zoals beoordeeld door gezichtsscherpte en oog-handcoördinatie en handvaardigheid. Secundaire eindpunten zijn verbetering van de neurologische functie, geëvalueerd door een reeks van op leeftijd afgestemde psychofysische tests, en/of in objectieve elektrofysiologische tests zoals VEP en ERG, en/of de verandering in serummarkers van redoxtoestand. De kwaliteit van leven van de patiënt en de ouders zal regelmatig worden beoordeeld voordat de behandeling start en periodiek tijdens de behandeling met EPI-743.