EPI-743 no defeito da cobalamina C: efeitos na deficiência visual e neurológica

O defeito da cobalamina C (Cbl-C) é o erro inato mais comum do metabolismo da cobalamina, causando acidúria metilmalônica e homocistinúria. Cbl-Cdefect é devido à atividade prejudicada de MMACHC, uma proteína de tráfico de cobalamina, envolvida na decianação de cianocobalamina, bem como na desalquilação de alquilcobalaminas através de uma atividade de glutationa transferase. Apesar do tratamento farmacológico com hidroxicobalamina, betaína, ácido fólico (e carnitina), o resultado a longo prazo em pacientes de início precoce é, na maioria dos casos, insatisfatório com progressão do comprometimento visual e neurológico, principalmente expresso na forma de degeneração retiniana e/ou maculopatia . Além disso, apesar de algumas hipóteses terem sido propostas, o mecanismo fisiopatológico que causa danos oculares e cerebrais progressivos ainda permanece obscuro. Recentemente, a contribuição do estresse oxidativo foi hipotetizada com base em estudos in vitro mostrando em fibroblastos Cbl-C um aumento significativo de espécies reativas de oxigênio (ROS) e estudos in vivo documentando alteração severa de espécies de glutationa, o principal tampão redox celular.

EPI-743 é uma pequena molécula terapêutica que demonstrou efeitos benéficos em doenças caracterizadas por estresse oxidativo e alterações no equilíbrio redox da glutationa, incluindo a síndrome de Leigh e outras doenças hereditárias da cadeia respiratória.

Com base no princípio de que o defeito Cbl-C causa perturbações in vivo e in vitro do estado redox, o objetivo do nosso estudo é verificar os potenciais efeitos benéficos do EPI-743 na prevenção/redução da progressão de sinais neurológicos e visuais, bem como como na melhoria das anormalidades redox em pacientes com Cbl-C, em combinação com a terapia padrão.

Os endpoints primários incluirão a melhora na função visual avaliada pela acuidade visual e coordenação olho-mão e destreza manual. Os pontos finais secundários serão a melhora na função neurológica, avaliada por uma bateria de testes psicofísicos apropriados para a idade e/ou em testes eletrofisiológicos objetivos, como VEP e ERG, e/ou alteração nos marcadores séricos do estado redox. A qualidade de vida do paciente e dos pais será avaliada regularmente antes do início do tratamento e periodicamente durante o uso do EPI-743.