钴胺素 C 缺陷中的 EPI-743：对视觉和神经损伤的影响
2017年4月22日 更新者：Giancarlo Iarossi、Bambino Gesù Hospital and Research Institute
EPI-743 在钴胺素 C 缺陷受试者中的第 2 期、双盲、安慰剂对照临床试验
该研究的目的是调查 EPI-743 治疗 Cbl-C 缺陷和相关视力和神经障碍患者的安全性和有效性。
主要终点将是视觉功能的改善，如通过视力、手眼协调能力和手部灵巧度评估的那样。
次要终点将是神经功能的改善，通过一系列与年龄相适应的心理物理测试和/或客观电生理测试，如视觉诱发电位 (VEP) 和视网膜电图 (ERG) 和/或血清标志物的变化来评估氧化还原态。
研究概览
详细说明
钴胺素 C (Cbl-C) 缺陷是最常见的钴胺素代谢先天性错误，可导致甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿症。 Cbl-Cdefect 是由于 MMACHC 的活性受损，MMACHC 是一种钴胺素运输蛋白，参与氰钴胺素的脱氰化以及通过谷胱甘肽转移酶活性参与烷基钴胺素的脱烷基化。 尽管使用羟钴胺素、甜菜碱、叶酸（和肉碱）进行药物治疗，但在大多数情况下，早发患者的长期结果并不令人满意，因为视力和神经损伤的进展主要表现为视网膜变性和/或黄斑病变. 此外，尽管提出了一些假设，但导致进行性眼睛和大脑损伤的病理生理机制仍不清楚。 最近，基于显示 Cbl-C 成纤维细胞中活性氧 (ROS) 显着增加的体外研究和记录主要细胞氧化还原缓冲液谷胱甘肽物种严重改变的体内研究，已经假设氧化应激的贡献。
EPI-743 是一种小分子疗法，已证明对以氧化应激和谷胱甘肽氧化还原平衡改变为特征的疾病具有有益作用，包括 Leigh 综合征和其他遗传性呼吸链疾病。
基于 Cbl-C 缺陷导致体内和体外氧化还原状态扰动的原理，我们研究的目的是验证 EPI-743 在预防/减少神经和视觉体征进展方面的潜在有益作用，以及与标准治疗相结合，改善 Cbl-C 患者的氧化还原异常。
主要终点将包括通过视力、手眼协调能力和手部灵活性评估的视觉功能的改善。 次要终点将是神经功能的改善，通过一系列与年龄相适应的心理物理测试和/或客观电生理测试（如 VEP 和 ERG）和/或氧化还原状态血清标志物的变化进行评估。 患者和父母的生活质量将在治疗开始前定期评估，并在 EPI-743 期间定期评估。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
30
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Rome、意大利、00165
- Bambino Gesù Hospital and Research Institute
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
2年 至 16年 (孩子、成人)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 经基因证实的 Cbl-C 缺陷；
- 放弃抗氧化药物（即 辅酶 Q10、艾地苯醌、维生素 E）在试验开始之前和整个试验过程中。
排除标准：
- 对 EPI-743 或芝麻油过敏（将进行筛选测试）；
- 凝血异常;
- 肝功能检查大于正常值 2 倍的肝功能不全；
- 需要透析的肾功能不全；
- 脂肪吸收不良妨碍药物吸收。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：EPI-743
EPI-743 胶囊或由 USP/NF（美国药典和国家处方集）芝麻油组成的配方，效价为 100 mg EPI-743/1 mL 总体积。 给药方式：随餐口服或 G-Tube 随食物输注。 剂量：100mg 或 200mg tid，持续 12 个月，如果临床有效则继续 |
EPI-743 胶囊或配方中含有 USP/NF 芝麻油，效价为 100 mg EPI-743/1 mL 总体积。
给药方式：随餐口服或 G-Tube 随食物输注。
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安慰剂比较：安慰剂补充
在随机设计中分配给该组的患者将服用与活性比较剂相同配方的安慰剂
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安慰剂将以与活性比较剂相同的配方给药
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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视觉功能的变化
大体时间：基线、六个月、十二个月
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视力：- 0-2 岁患者：Durand 视力卡程序：转换为 EDTRS 值时，从基线或最低点改善超过 2 行。-患者
2-4 岁：拥挤双眼视力的 LEA 符号：当转换为 EDTRS 值时，从基线或最低点提高超过 2 条线； -年龄 > 4 岁的患者：剑桥视力卡：在 4 米处的 EDTRS 视力测试图表上，从基线或最低点提高超过 2 条线。
手眼协调能力：-0-2 岁患者：Griffiths 心理发展量表子量表 D、E 比基线提高 20%； - 年龄 > 2 岁的患者：儿童运动评估电池的基线改善 20%
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基线、六个月、十二个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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稳态亮度变化视觉诱发电位
大体时间：基线、六个月、十二个月
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在 8 Hz 的最佳频率下，稳态亮度 VEP 到正弦闪烁。
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基线、六个月、十二个月
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神经功能评估
大体时间：基线、六个月、十二个月
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用粗大运动功能测量、运动 ABC 评估神经功能
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基线、六个月、十二个月
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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氧化还原态的生物标志物
大体时间：基线、六个月、十二个月
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血细胞中的谷胱甘肽种类、抗氧化酶表达、氧化还原蛋白质组学研究
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基线、六个月、十二个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 学习椅：Carlo Dionisi-Vici, MD、Bambino Gesù Hospital and Research Institute
- 首席研究员：Giancarlo Iarossi, MD、Bambino Gesù Hospital and Research Institute
- 首席研究员：Daniela Ricci, MD,PhD、Catholic University of the Sacred Heart
- 首席研究员：Diego Martinelli, MD, PhD、Bambino Gesù Hospital and Research Institute
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Deodato F, Boenzi S, Santorelli FM, Dionisi-Vici C. Methylmalonic and propionic aciduria. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2006 May 15;142C(2):104-12. doi: 10.1002/ajmg.c.30090.
- Dionisi-Vici C, Deodato F, Roschinger W, Rhead W, Wilcken B. 'Classical' organic acidurias, propionic aciduria, methylmalonic aciduria and isovaleric aciduria: long-term outcome and effects of expanded newborn screening using tandem mass spectrometry. J Inherit Metab Dis. 2006 Apr-Jun;29(2-3):383-9. doi: 10.1007/s10545-006-0278-z.
- Martinelli D, Deodato F, Dionisi-Vici C. Cobalamin C defect: natural history, pathophysiology, and treatment. J Inherit Metab Dis. 2011 Feb;34(1):127-35. doi: 10.1007/s10545-010-9161-z. Epub 2010 Jul 15.
- Nogueira C, Aiello C, Cerone R, Martins E, Caruso U, Moroni I, Rizzo C, Diogo L, Leao E, Kok F, Deodato F, Schiaffino MC, Boenzi S, Danhaive O, Barbot C, Sequeira S, Locatelli M, Santorelli FM, Uziel G, Vilarinho L, Dionisi-Vici C. Spectrum of MMACHC mutations in Italian and Portuguese patients with combined methylmalonic aciduria and homocystinuria, cblC type. Mol Genet Metab. 2008 Apr;93(4):475-80. doi: 10.1016/j.ymgme.2007.11.005. Epub 2007 Dec 27.
- Ricci D, Pane M, Deodato F, Vasco G, Rando T, Caviglia S, Dionisi-Vici C, Mercuri E. Assessment of visual function in children with methylmalonic aciduria and homocystinuria. Neuropediatrics. 2005 Jun;36(3):181-5. doi: 10.1055/s-2005-865609.
- Trisciuzzi MT, Riccardi R, Piccardi M, Iarossi G, Buzzonetti L, Dickmann A, Colosimo C Jr, Ruggiero A, Di Rocco C, Falsini B. A fast visual evoked potential method for functional assessment and follow-up of childhood optic gliomas. Clin Neurophysiol. 2004 Jan;115(1):217-26. doi: 10.1016/s1388-2457(03)00282-7.
- Carrozzo R, Dionisi-Vici C, Steuerwald U, Lucioli S, Deodato F, Di Giandomenico S, Bertini E, Franke B, Kluijtmans LA, Meschini MC, Rizzo C, Piemonte F, Rodenburg R, Santer R, Santorelli FM, van Rooij A, Vermunt-de Koning D, Morava E, Wevers RA. SUCLA2 mutations are associated with mild methylmalonic aciduria, Leigh-like encephalomyopathy, dystonia and deafness. Brain. 2007 Mar;130(Pt 3):862-74. doi: 10.1093/brain/awl389. Epub 2007 Feb 14.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2013年1月1日
初级完成 (实际的)
2013年7月1日
研究完成 (实际的)
2017年2月1日
研究注册日期
首次提交
2013年2月8日
首先提交符合 QC 标准的
2013年2月13日
首次发布 (估计)
2013年2月15日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2017年4月25日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2017年4月22日
最后验证
2017年4月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- R-12-92
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