慢性アトピー性皮膚炎患者に対するウステキヌマブのパイロット研究
以前の治療に対して最適以下の反応を示した慢性アトピー性皮膚炎患者を対象としたウステキヌマブのランダム化パイロット研究
アトピー性皮膚炎（AD）は、激しいかゆみを伴う慢性疾患で、大多数の患者にとって日常生活のほとんどの側面に影響を及ぼします。 急性炎症および伸筋/顔面の関与は乳児によく見られますが、慢性炎症は年齢とともに有病率が増加し、屈曲部への局在化も同様です。 AD には、免疫活性化、慢性疾患皮膚における表皮厚の増加、およびバリア機能の欠陥を特徴とする複雑な背景があります。 正常で健康な皮膚、表皮の外層である角質層は、脂質とタンパク質の混合物によって結合された角質細胞と呼ばれる平らな死んだ細胞で構成されています。 角質層、特に脂質層は、皮膚の内部に水分を閉じ込め、アレルゲンや刺激物を防ぐ自然なバリア機能を提供するのに不可欠です。 アルツハイマー病の人はバリア機能に欠陥があり、皮膚の乾燥につながります。 皮膚が乾燥するとひび割れが生じ、アレルゲンや刺激物が侵入してしまいます。
軽度のアルツハイマー病は、皮膚軟化剤と局所薬で制御できます。 しかし、中等度から重度のアルツハイマー病は制御が非常に難しく、全身治療が必要ですが、非現実的で有効性がないために満足できないことがよくあります。 中等度から重度のアルツハイマー病に対して存在する治療選択肢は 3 つだけです。1) 経口ステロイド、2) シクロスポリン A (CsA) (FDA が AD に対して承認していないため米国では広く使用されていない)、および 3) 紫外線光線療法。 経口ステロイドおよび CsA 治療には重大な副作用があり、紫外線治療は患者にとって非常に不便です。 TNF-α阻害剤などのいくつかの生物学的製剤は、乾癬に対して効果的で便利で比較的安全な治療法ですが、これまでのところアルツハイマー病に対する有効性は示されていません。 ウステキヌマブは、特にアルツハイマー病を標的とする可能性のあるユニークな生物学的製剤です。
研究者らの研究では、ウステキヌマブによる治療中に皮膚の厚さの逆転が起こるかどうか、疾患に関与する免疫経路、およびどのような特定の免疫細胞が関与しているかを明らかにする予定である。 研究者らはまた、疾患の臨床的回復が疾患の組織的回復とどのように相関するのかを理解することに興味を持っている。
調査の概要
詳細な説明
乾癬では、表皮過形成は、過形成を誘導しケラチノサイトの最終分化を阻害するIL-20ファミリーサイトカインに対する直接反応として、またはケラチノサイトに対する免疫介在性傷害に対する間接反応として、根底にある免疫活性化によって引き起こされます。 乾癬における表皮反応は、選択的免疫抑制によってほぼ正常に回復します。 したがって、ADなどの同様の炎症性浸潤と表皮過形成を伴う疾患では、「全身性」細胞免疫活性化の存在下で同様の表皮反応が起こるはずであるという仮説が立てられるかもしれません。 実際、乾癬とアルツハイマー病は、高密度の T 細胞と樹状細胞浸潤の特徴、および皮膚病変における IL-22 の過剰発現という特徴を共有しています。 これらの疾患は、慢性期でも同様の表皮過形成を共有します。
研究者グループの研究では、IL-22がADと乾癬の両方の病因において重要なサイトカインであることが示された。 研究者らは、乾癬においてウステキヌマブがIL-12、IL-23、IL-22の産生を抑制することを実証した。 さらに、研究者らは、RT-PCRによって、p40サイトカインおよびIL23RのmRNA発現が、正常皮膚および乾癬の両方と比較してADにおいて上方制御されていることを実証した。 したがって研究者らは、ウステキヌマブがAD病変におけるIL-22とおそらくp40の産生を抑制し、表皮の成長/分化欠陥と根底にある免疫活性化の両方を逆転させ、したがって疾患活動性を抑制すると仮説を立てている。 興味深いことに、p40は、正常な皮膚と比較して、非病変性AD皮膚において有意に上方制御されることも判明した。
AD は主に Th2 型細胞の疾患であると考えられていますが、慢性期では大きな Th1 成分が存在します。 現在まで、AD における Th2 細胞と Th1 細胞の連続的な活性化が達成される正確なメカニズムは不明のままです。 IL-12 は、ヒト Th 細胞の Th1 型細胞への分化と成熟を誘導します。 最近の状況証拠は、AD患者においてIL-12がTh2型からTh1サイトカインプロファイルへの変化を促進する可能性があることを示唆している。 IL-12 は小児 AD において高度に上昇しており、そのレベルは疾患の重症度と強く関連していることが最近示されました。
IL-12 p40 mRNA の発現は、アルツハイマー病による皮膚病変において顕著に亢進しており、樹状細胞およびマクロファージにおける局所的な IL-12 産生の亢進が慢性病変における IFN-γ 産生の増加に関与している可能性を示唆しており、潜在的に IL- 12は、アトピー性皮膚炎の炎症を促進する上で極めて重要な役割を果たしている可能性があります。 アルツハイマー病治療の主力を構成する局所ステロイドは、IL-12発現を強力に下方制御することが知られており、おそらく、標的抗IL-12療法がアルツハイマー病の治療において重要な役割を果たす可能性があることも示している。
最近、自己免疫およびアレルギーにおける Th1/Th2 パラダイムが再検討され、Th17 として知られる IL-17 産生 Th 細胞の新しい集団の役割が含まれています。 Th17 細胞は、IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-26 などの炎症性サイトカインの産生を特徴としています。 ナイーブ Th 細胞の Th17 表現型への関与に関与する重要な因子の 1 つは IL-23 です。
急性アルツハイマー病患者では、フローサイトメトリーや細胞内サイトカイン染色 26 、さらには病変部の免疫組織化学 (IHC) によって、末梢血中の Th17 T 細胞が増加していることが判明しました。 IL-23は「T22」T細胞と同様にTh17 T細胞の主要な誘導因子であるため、IL-23の中和は急性ADにおけるTh17シグナルの減少と「T22/IL22」シグナルの減少の両方を引き起こす可能性がある。 。 したがって、研究者らは、ADにおけるウステキヌマブは、慢性AD段階におけるIL-12依存性のTh1シフトと、この疾患における病原性IL-22/「T22」軸の両方を阻害する作用があると仮定している。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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New York
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New York、New York、アメリカ、10065
- Rockefeller University
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 年齢は 18 ～ 75 歳の男性または女性です。
- -中等度から重度のAD（客観的SCORADスケール≧15を使用して判定）を有し、包含基準内に列挙されている3つの異なる治療カテゴリーのうち少なくとも2つによる治療失敗の病歴を有する。
- 患者は、以下の治療法の 3 つの治療カテゴリーのうち、少なくとも 2 つを試みて失敗したことがある必要があります。
カテゴリー 1 : 水分補給と局所ステロイドおよび/または抗生物質 カテゴリー 2: 全身ステロイドおよび/または光線療法 カテゴリー 3: シクロスポリンおよび/またはその他の免疫調節剤 (メトトレキサート、セルセプト、イムラン、局所カルシニューリン阻害剤)
- 最初はシクロスポリンに反応したが、薬の中止後に反応が持続できなくなった患者も対象となる。
- カテゴリー3の薬剤に禁忌がある患者も研究に参加することが許可される。
- 以下の薬剤については、スクリーニングの前に休薬期間が必要です。
- シクロスポリン/経口ステロイド/イムラン/ミコフェノール酸モフェチル/その他の全身性免疫抑制剤: 4週間
- 光線療法/中程度から高効力の局所コルチコステロイド: 2 週間
- 妊娠の可能性のある女性は、妊娠検査で陰性であり、研究中および研究後6か月間、適切な避妊手段（禁欲、経口避妊薬、子宮内避妊具、殺精子剤によるバリア法、または卵管結紮術または子宮摘出術など）を使用していなければなりません。最後の治療を受けています。 同様に、子供を育てる能力のある男性も、適切な避妊方法（例：禁欲、殺精子剤によるバリア方法、または精管切除術などの外科的不妊手術を受けている）を使用しなければなりません。
- 研究者の意見では、患者は全体的に健康状態が良好でなければなりません。
- 吸入コルチコステロイドで治療されている安定した慢性喘息の患者が対象となります。
- スクリーニング臨床検査は次の基準を満たしている必要があります。
ヘモグロビン >9 g/dl 白血球数 >3.5 x 109 細胞/L 好中球 >1.5 x 109 細胞/L 血小板 >100 x 109 細胞/L AST/SGOT および ALT/SGPT レベルが正常の上限の 2 倍以内でなければならない試験を実施する研究所。 アルカリホスファターゼのレベルは、検査を実施する研究所の正常値の上限の 2 倍以内でなければなりません。
- スクリーニング時に PPD 陰性であること。
- 患者は休薬期間中に局所療法を使用することが許可されます。 これらには、皮膚生検の部位となる 1 つの標的領域を除いて、皮膚軟化剤および軽度のステロイド (クラス 6 または 7) が含まれます。
除外基準:
- ウステキヌマブまたはIL-12または23を特異的に標的とする他の薬剤による以前の治療歴がある
- スクリーニング前に結核、ヒストプラズマ症、コクシジオイデス症などの潜伏性または活動性肉芽腫感染症の病歴がある、または活動性結核感染症、非結核性抗酸菌感染症、または日和見感染症を保有する人と頻繁に接触している
- 病歴またはスクリーニング訪問時のPOCTによりHIV陽性であるか
- 病歴および/またはスクリーニング検査により、現在活動性のB型肝炎（表面抗原陽性または無症候性の慢性キャリア）またはC型肝炎感染（抗HCV陽性）を記録していること
- スクリーニング前の過去1年以内に薬物乱用（薬物またはアルコール）の履歴がある
- -全身性コルチコステロイドの使用を必要とする可能性がある、または患者の治験への参加を妨げる可能性のある重篤な付随疾患を患っている
- 妊娠中の女性、授乳中または授乳を予定している女性。 治験薬中止後15週間以内に妊娠を計画している出産適齢期の女性
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：クロスオーバー割り当て
- マスキング：ダブル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：治療群 (最初はウステキヌマブ、次にプラセボ)
クロスオーバー設計があるため、各患者は研究期間中 16 週間治療群に参加します。
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IL-12/23のp40サブユニットに対するモノクローナル抗体の注射
他の名前：
プラセボの注射
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プラセボコンパレーター：プラセボアーム (最初にプラセボ、次にウステキヌマブ)
クロスオーバー設計があるため、各患者は研究の 16 週間プラセボ群に参加します。
患者がプラセボ群の使用を開始した場合、16 週目に治療群に切り替えられます。
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IL-12/23のp40サブユニットに対するモノクローナル抗体の注射
他の名前：
プラセボの注射
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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16週目でのSCORAD-50反応の割合。
時間枠：第16週
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16週目でベースライン目標SCORAD（アトピー性皮膚炎スコアリング）から大幅に改善。 各ランダム化グループの有効性変数は、16 週目 (クロスオーバー時) でベースライン目標 SCORAD から 50% 以上の改善を達成した被験者の割合です。 SORAD-50 は、16 週目でのベースライン SCOARD の減少率です。 SCORAD は、湿疹の程度と重症度を評価するために使用される臨床ツールです。 病変の程度（皮膚病変）とかゆみや睡眠不足などの自覚症状に基づいて計算されます。 SCORAD スケールの範囲は 0 (最小、可能な限り低いスコア、軽度の重症度) から 103 (最大、可能な限り高いスコア、重度の重症度) です [最後の観察は繰り越されます]。 |
第16週
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：James Krueger, MD PhD、Rockefeller University
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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