Étude pilote sur l'ustekinumab chez des sujets atteints de dermatite atopique chronique

Dans le psoriasis, l'hyperplasie épidermique est provoquée par une activation immunitaire sous-jacente, que ce soit en réponse directe aux cytokines de la famille IL-20 qui induit l'hyperplasie et inhibe la différenciation terminale des kératinocytes ou en réponse indirecte à une lésion à médiation immunitaire des kératinocytes. La réaction épidermique dans le psoriasis est en grande partie restaurée à la normale avec une suppression immunitaire sélective. Par conséquent, on pourrait émettre l'hypothèse que des réponses épidermiques similaires devraient se produire en présence d'une activation immunitaire cellulaire "généralisée", dans des maladies avec un infiltrat inflammatoire et une hyperplasie épidermique similaires, telles que la maladie d'Alzheimer. En fait, le psoriasis et la maladie d'Alzheimer partagent les caractéristiques des lymphocytes T denses et des infiltrats de cellules dendritiques, ainsi que la surexpression de l'IL-22 dans les lésions cutanées. Ces maladies partagent également une hyperplasie épidermique similaire dans leurs phases chroniques.

Les travaux du groupe d'investigateurs ont montré que l'IL-22 est une cytokine clé dans la pathogenèse de la MA et du psoriasis. Les chercheurs ont démontré que dans le psoriasis, l'ustekinumab supprime la production d'IL-12, IL-23 et IL-22. De plus, par RT-PCR, les chercheurs ont démontré que l'expression de l'ARNm de la cytokine p40 et de l'IL23R est régulée positivement dans la MA par rapport à la fois à la peau normale et au psoriasis. Les chercheurs émettent donc l'hypothèse que l'ustekinumab supprimera la production d'IL-22 et peut-être aussi de p40 dans les lésions de la MA et inversera à la fois les défauts de croissance/différenciation épidermique et l'activation immunitaire sous-jacente, et donc supprimera l'activité de la maladie. Fait intéressant, p40 s'est également révélé être significativement régulé à la hausse dans la peau AD non lésionnelle par rapport à la peau normale.

Bien que l'on pense que la MA est principalement une maladie des cellules de type Th2, au stade chronique, il existe une importante composante Th1. À ce jour, le mécanisme précis par lequel l'activation séquentielle des cellules Th2 et Th1 dans la MA est obtenue reste inconnu. L'IL-12 induit la différenciation et la maturation des cellules Th humaines en cellules de type Th1. Des preuves circonstancielles récentes suggèrent que chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, l'IL-12 peut faciliter le passage d'un profil de cytokine de type Th2 à un profil de cytokine Th1. Il a récemment été démontré que l'IL-12 était très élevée dans la MA pédiatrique et que ses niveaux étaient fortement associés à la gravité de la maladie.

L'expression de l'ARNm de l'IL-12 p40 est significativement améliorée dans la peau lésionnelle de la MA, ce qui suggère que la production locale accrue d'IL-12 dans les cellules dendritiques et les macrophages peut être responsable de la production accrue d'IFN-γ dans les lésions chroniques suggérant potentiellement que l'IL- 12 peuvent avoir un rôle central dans la promotion de l'inflammation dans la dermatite atopique. Les stéroïdes topiques qui constituent un pilier du traitement de la MA sont connus pour réguler fortement à la baisse l'expression de l'IL-12, indiquant peut-être également qu'une thérapie anti-IL-12 ciblée pourrait jouer un rôle important dans le traitement de la MA.

Récemment, le paradigme Th1/Th2 dans l'auto-immunité et l'allergie a été revisité pour inclure un rôle pour une nouvelle population de cellules Th productrices d'IL-17 appelée Th17. Les cellules Th17 sont caractérisées par la production de cytokines inflammatoires telles que IL-17A, IL-17F, IL-22 et IL-26. L'IL-23 est l'un des facteurs clés impliqués dans l'engagement naïf des cellules Th vers un phénotype Th17.

Les patients atteints de MA aiguë présentaient une augmentation des lymphocytes T Th17 dans le sang périphérique par cytométrie en flux et coloration des cytokines intracellulaires 26 ainsi que par immunohistochimie (IHC) dans les lésions. Étant donné que l'IL-23 est le principal inducteur des lymphocytes T Th17, ainsi que des lymphocytes T "T22", la neutralisation de l'IL-23 pourrait potentiellement entraîner à la fois une diminution du signal Th17 dans la MA aiguë et une diminution du signal "T22/IL22". . Par conséquent, les chercheurs postulent que l'ustekinumab dans la MA agira à la fois en inhibant le déplacement Th1 dépendant de l'IL-12 au stade chronique de la MA ainsi que l'axe pathogène IL-22/"T22" dans cette maladie.