Studio pilota di Ustekinumab per soggetti con dermatite atopica cronica

Nella psoriasi, l'iperplasia epidermica è guidata dall'attivazione immunitaria sottostante, sia come risposta diretta alle citochine della famiglia IL-20 che induce iperplasia e inibisce la differenziazione terminale dei cheratinociti o come risposta indiretta al danno immuno-mediato ai cheratinociti. La reazione epidermica nella psoriasi è in gran parte ripristinata alla normalità con la soppressione immunitaria selettiva. Quindi, si potrebbe ipotizzare che risposte epidermiche simili dovrebbero verificarsi in presenza di attivazione immunitaria cellulare "generalizzata", in malattie con infiltrato infiammatorio simile e iperplasia epidermica, come l'AD. Infatti, la psoriasi e l'AD condividono le caratteristiche di densi linfociti T e infiltrati di cellule dendritiche, nonché la sovraespressione di IL-22 nelle lesioni cutanee. Queste malattie condividono anche un'iperplasia epidermica simile nelle loro fasi croniche.

Il lavoro del gruppo di ricercatori ha dimostrato che IL-22 è una citochina chiave nella patogenesi sia dell'AD che della psoriasi. I ricercatori hanno dimostrato che nella psoriasi, ustekinumab sopprime la produzione di IL-12, IL-23 e IL-22. Inoltre, mediante RT-PCR, i ricercatori hanno dimostrato che l'espressione dell'mRNA della citochina p40 e dell'IL23R è sovraregolata nell'AD rispetto sia alla pelle normale che alla psoriasi. I ricercatori ipotizzano quindi che ustekinumab sopprimerà la produzione di IL-22 e possibilmente anche di p40 nelle lesioni AD e invertirà sia i difetti di crescita/differenziazione epidermica sia l'attivazione immunitaria sottostante, e quindi sopprimerà l'attività della malattia. È interessante notare che anche la p40 è risultata significativamente sovraregolata nella pelle AD non lesionata rispetto alla pelle normale.

Sebbene si ritenga che l'AD sia prevalentemente una malattia delle cellule di tipo Th2, nella fase cronica è presente un'ampia componente Th1. Ad oggi, il meccanismo preciso con cui si ottiene l'attivazione sequenziale delle cellule Th2 e Th1 nell'AD rimane sconosciuto. IL-12 induce la differenziazione e la maturazione delle cellule Th umane in cellule di tipo Th1. Recenti prove circostanziali suggeriscono che nei pazienti con AD IL-12 può facilitare un cambiamento dal profilo delle citochine di tipo Th2 a quello delle citochine Th1. È stato recentemente dimostrato che l'IL-12 è molto elevato nell'AD pediatrico ei suoi livelli erano fortemente associati alla gravità della malattia.

L'espressione dell'mRNA di IL-12 p40 è significativamente migliorata nella pelle lesionata da AD, suggerendo che l'aumentata produzione locale di IL-12 nelle cellule dendritiche e nei macrofagi può essere responsabile dell'aumentata produzione di IFN-γ nelle lesioni croniche, suggerendo potenzialmente che IL-12 mRNA 12 può avere un ruolo fondamentale nel promuovere l'infiammazione nella dermatite atopica. È noto che gli steroidi topici che costituiscono un pilastro della terapia nell'AD riducono fortemente l'espressione di IL-12, forse indicando anche che la terapia anti IL-12 mirata potrebbe svolgere un ruolo importante nel trattamento dell'AD.

Recentemente, il paradigma Th1/Th2 nell'autoimmunità e nell'allergia è stato rivisitato per includere un ruolo per una nuova popolazione di cellule Th produttrici di IL-17 note come Th17. Le cellule Th17 sono caratterizzate dalla produzione di citochine infiammatorie come IL-17A, IL-17F, IL-22 e IL-26. Uno dei fattori chiave coinvolti nell'impegno ingenuo delle cellule Th verso un fenotipo Th17 è IL-23.

È stato riscontrato che i pazienti con AD acuta avevano un aumento delle cellule T Th17 nel sangue periferico mediante citometria a flusso e colorazione delle citochine intracellulari 26 nonché mediante immunoistochimica (IHC) nelle lesioni. Poiché IL-23 è il principale induttore dei linfociti T Th17, così come dei linfociti T "T22", la neutralizzazione di IL-23 potrebbe potenzialmente comportare sia una diminuzione del segnale Th17 nell'AD acuto sia una diminuzione del segnale "T22/IL22" . Pertanto i ricercatori postulano che ustekinumab nell'AD agirà sia inibendo lo spostamento Th1 IL-12-dipendente nella fase cronica dell'AD sia l'asse IL-22/"T22" patogeno in questa malattia.