Ustekinumab 对慢性特应性皮炎患者的初步研究
优特克单抗对既往治疗反应不佳的慢性特应性皮炎患者的随机试验研究
特应性皮炎 (AD) 是一种与剧烈瘙痒相关的慢性疾病，影响大多数患者日常生活的方方面面。 急性炎症和伸肌/面部受累在婴儿中很常见，而慢性炎症随着年龄的增长而增加，屈曲部位也是如此。 AD 具有以免疫激活、慢性患病皮肤表皮厚度增加和屏障功能缺陷为特征的复杂背景。 在正常、健康的皮肤中，表皮的外层角质层由称为角质细胞的扁平死细胞组成，由脂质和蛋白质的混合物结合在一起。 角质层，尤其是脂质层，对于提供天然屏障功能至关重要，可将水分锁在皮肤内，防止过敏原和刺激物进入。 在患有 AD 的人中，屏障功能有缺陷，导致皮肤干燥。 当皮肤变干时，它会开裂，让过敏原和刺激物渗入。
轻度 AD 可以通过润肤剂和外用药物来控制。 然而，中度至重度 AD 极难控制，需要全身治疗，但由于不切实际和缺乏有效性，往往不能令人满意。 对于中度至重度 AD，只有三种治疗选择，包括：1) 口服类固醇 2) 环孢菌素 A (CsA)，由于未获得 FDA 批准用于 AD，因此在美国未广泛使用和 3) 紫外线光疗。 口服类固醇和 CsA 治疗有很大的副作用，而且紫外线辐射治疗对患者来说非常不方便。 一些生物药物，如 TNF-α 抑制剂，是有效、方便且相对安全的银屑病疗法，但迄今为止尚未显示出对 AD 的疗效。 Ustekinumab 是一种独特的生物药物，可能专门针对 AD。
研究人员的研究将确定在使用 Ustekinumab 治疗期间是否存在皮肤厚度和疾病相关免疫通路的逆转，以及涉及哪些特定免疫细胞。 研究人员也有兴趣了解疾病的临床逆转如何与疾病的组织逆转相关联。
研究概览
详细说明
在银屑病中，表皮增生是由潜在的免疫激活驱动的，无论是作为对诱导增生和抑制角质形成细胞终末分化的 IL-20 家族细胞因子的直接反应，还是作为对免疫介导的角质形成细胞损伤的间接反应。 通过选择性免疫抑制，牛皮癣的表皮反应在很大程度上恢复正常。 因此，人们可能会假设在具有类似炎症浸润和表皮增生的疾病（例如 AD）中，在存在“普遍的”细胞免疫激活的情况下应该会发生类似的表皮反应。 事实上，银屑病和 AD 具有致密 T 细胞和树突状细胞浸润以及皮肤损伤中 IL-22 过度表达的共同特征。 这些疾病在慢性期也有相似的表皮增生。
研究人员小组的工作表明，IL-22 是 AD 和银屑病发病机制中的关键细胞因子。 研究人员已经证明，在银屑病中，优特克单抗抑制 IL-12、IL-23 和 IL-22 的产生。 此外，研究人员通过 RT-PCR 证明，与正常皮肤和银屑病相比，p40 细胞因子和 IL23R 的 mRNA 表达在 AD 中上调。 因此，研究人员假设优特克单抗会抑制 AD 病灶中 IL-22 和 p40 的产生，并逆转表皮生长/分化缺陷和潜在的免疫激活，从而抑制疾病活动。 有趣的是，与正常皮肤相比，还发现 p40 在非病变 AD 皮肤中显着上调。
虽然 AD 被认为主要是 Th2 型细胞的疾病，但在慢性阶段，有大量的 Th1 成分。 迄今为止，在 AD 中实现 Th2 和 Th1 细胞顺序激活的精确机制仍然未知。 IL-12 诱导人 Th 细胞分化和成熟为 Th1 型细胞。 最近的间接证据表明，在 AD 患者中，IL-12 可能促进细胞因子谱从 Th2 型转变为 Th1 型。 最近显示 IL-12 在儿科 AD 中高度升高，其水平与疾病严重程度密切相关。
IL-12 p40 mRNA 的表达在 AD 的损伤皮肤中显着增强，表明树突状细胞和巨噬细胞中 IL-12 的局部产生增加可能是慢性损伤中 IFN-γ 产生增加的原因，这可能表明 IL- 12 可能在促进特应性皮炎的炎症中发挥关键作用。 已知构成 AD 治疗支柱的局部类固醇可强烈下调 IL-12 表达，这可能也表明靶向抗 IL-12 疗法可能在治疗 AD 中起重要作用。
最近，重新审视了自身免疫和过敏症中的 Th1/Th2 范例，以包括产生 IL-17 的新 Th 细胞群（称为 Th17）的作用。 Th17 细胞的特征在于产生炎性细胞因子，例如 IL-17A、IL-17F、IL-22 和 IL-26。 涉及幼稚 Th 细胞对 Th17 表型的承诺的关键因素之一是 IL-23。
通过流式细胞术和细胞内细胞因子染色 26 以及病变中的免疫组织化学 (IHC)，发现急性 AD 患者外周血中的 Th17 T 细胞增加。 由于 IL-23 是 Th17 T 细胞以及“T22”T 细胞的主要诱导剂，IL-23 的中和可能导致急性 AD 中的 Th17 信号降低以及“T22/IL22”信号降低. 因此，研究人员推测优特克单抗在 AD 中既会抑制慢性 AD 阶段的 IL-12 依赖性 Th1 转变，也会抑制该疾病中的致病性 IL-22/“T22”轴。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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New York
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New York、New York、美国、10065
- Rockefeller University
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 男性或女性，年龄在 18-75 岁之间。
- 患有中度至重度 AD（使用 Objective SCORAD 量表 ≥15 确定）和治疗失败史，并且在纳入标准中列出的三种不同治疗类别中至少有两种。
- 患者必须尝试过以下治疗方式的三个治疗类别中的至少两个但失败了：
第 1 类：水化加局部类固醇和/或抗生素第 2 类：全身性类固醇和/或光疗第 3 类：环孢菌素和/或其他免疫调节剂（甲氨蝶呤、CellCept、Immuran、局部神经钙蛋白抑制剂）
- 最初对环孢菌素有反应但在停药后不能维持反应的患者也符合条件。
- 对第 3 类药物有禁忌症的患者也将被允许参加该研究。
- 以下药物需要筛选前的清除期：
- 环孢菌素/口服类固醇/依木兰/霉酚酸酯/其他全身性免疫抑制剂：4 周
- 光疗/中效至高效局部皮质类固醇：2 周
- 有生育能力的女性必须在研究期间和研究后 6 个月内进行妊娠试验阴性，并采取适当的避孕措施（例如，禁欲、口服避孕药、宫内节育器、杀精剂屏障法，或进行过输卵管结扎或子宫切除术）接受最后的治疗。 同样，有生育能力的男性也必须使用适当的节育方法（例如，禁欲、使用杀精子剂的屏障方法，或进行过输精管结扎术等手术绝育）。
- 根据研究者的意见，患者必须身体健康。
- 接受吸入皮质类固醇治疗的稳定慢性哮喘患者将符合条件。
- 筛选实验室测试必须符合以下标准：
血红蛋白 >9 g/dl 白细胞计数 >3.5 x 109 个细胞/L 中性粒细胞 >1.5 x 109 个细胞/L 血小板 >100 x 109 个细胞/L AST/SGOT 和 ALT/SGPT 水平必须在正常上限的 2 倍以内进行测试的实验室。 碱性磷酸酶水平必须在实验室进行测试的正常上限的 2 倍以内。
- 筛选时 PPD 是否为阴性。
- 患者将被允许在清除期间使用局部治疗。 这些将包括润肤剂和温和的类固醇（6 类或 7 类），但一个目标区域除外，该区域将作为皮肤活检的部位。
排除标准：
- 先前使用优特克单抗或其他特异性靶向 IL-12 或 23 的药物进行治疗
- 在筛查之前有潜伏性或活动性肉芽肿感染病史，包括结核病、组织胞浆菌病或球孢子菌病，或经常与携带活动性结核感染或非结核分枝杆菌感染或机会性感染的个体接触
- 筛选访视时根据病史或 POCT 是否呈 HIV 阳性
- 已通过病史和/或筛查测试记录当前活动性乙型肝炎（表面抗原阳性或无症状慢性携带者）或丙型肝炎感染（抗-HCV阳性）
- 在筛选前的过去一年内有药物滥用史（药物或酒精）
- 患有任何可能需要使用全身性皮质类固醇或以其他方式干扰患者参与试验的严重伴随疾病
- 孕妇或正在哺乳或计划哺乳的女性。 计划在停用研究药物后 15 周内怀孕的育龄妇女
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：交叉作业
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗组（首先是优特克单抗，然后是安慰剂）
由于存在交叉设计，每位患者将在治疗组中进行 16 周的研究。
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注射抗IL-12/23 p40亚基单克隆抗体
其他名称：
注射安慰剂
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安慰剂比较：安慰剂组（首先是安慰剂，然后是优特克单抗）
由于存在交叉设计，每位患者将在安慰剂组接受为期 16 周的研究。
如果患者从安慰剂组开始，他们将在第 16 周切换到治疗组。
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注射抗IL-12/23 p40亚基单克隆抗体
其他名称：
注射安慰剂
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 16 周时 SCORAD-50 反应的比例。
大体时间：第 16 周
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在第 16 周时，他们的基线目标 SCORAD（特应性皮炎评分）有了更大的改善。 每个随机化组的疗效变量是在第 16 周（交叉时）比其基线目标 SCORAD 提高 50% 或更高的受试者比例。 SCORAD-50 是第 16 周时基线 SCOARD 下降的百分比。 SCORAD 是一种用于评估湿疹范围和严重程度的临床工具。 计算基于受累程度（皮肤受累）以及瘙痒和失眠的主观症状。 SCORAD 量表的范围从 0（最低、最低可能得分、轻度严重程度）到 103（最高、最高可能得分、严重程度）[最后一次观察结转]。 |
第 16 周
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：James Krueger, MD PhD、Rockefeller University
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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优特克单抗的临床试验
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Centocor, Inc.完全的克罗恩病美国, 法国, 英国, 德国, 西班牙, 比利时, 以色列, 澳大利亚, 加拿大, 荷兰, 新西兰, 奥地利
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Janssen Research & Development, LLC完全的
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Janssen-Cilag Ltd.完全的克罗恩病美国, 大韩民国, 荷兰, 法国, 奥地利, 意大利, 英国, 德国, 俄罗斯联邦, 西班牙, 捷克语, 瑞典