Pilotażowe badanie ustekinumabu u pacjentów z przewlekłym atopowym zapaleniem skóry

W łuszczycy hiperplazja naskórka jest spowodowana podstawową aktywacją immunologiczną, czy to jako bezpośrednia odpowiedź na cytokiny z rodziny IL-20, które indukują hiperplazję i hamują końcowe różnicowanie keratynocytów, czy też jako pośrednia odpowiedź na uszkodzenie keratynocytów o podłożu immunologicznym. Reakcja naskórka w łuszczycy jest w dużej mierze przywracana do normy dzięki selektywnej supresji immunologicznej. Stąd można postawić hipotezę, że podobne odpowiedzi naskórkowe powinny wystąpić w obecności „uogólnionej” komórkowej aktywacji immunologicznej w chorobach z podobnym naciekiem zapalnym i rozrostem naskórka, takich jak AZS. W rzeczywistości łuszczyca i AD mają wspólne cechy gęstych komórek T i nacieków komórek dendrytycznych, jak również nadekspresję IL-22 w zmianach skórnych. Choroby te mają również podobny rozrost naskórka w swoich fazach przewlekłych.

Prace grupy badaczy wykazały, że IL-22 jest kluczową cytokiną w patogenezie zarówno AZS, jak i łuszczycy. Badacze wykazali, że w łuszczycy ustekinumab hamuje produkcję IL-12, IL-23 i IL-22. Dodatkowo, za pomocą RT-PCR badacze wykazali, że ekspresja mRNA cytokiny p40 i IL23R jest zwiększona w AD w porównaniu zarówno ze skórą normalną, jak iz łuszczycą. W związku z tym badacze wysuwają hipotezę, że ustekinumab będzie hamował wytwarzanie IL-22 i prawdopodobnie także p40 w zmianach związanych z AZS i odwraca zarówno defekty wzrostu/różnicowania naskórka, jak i leżącą u jego podstaw aktywację immunologiczną, a tym samym hamuje aktywność choroby. Co ciekawe, stwierdzono również, że poziom p40 jest znacząco podwyższony w skórze z AZS bez zmian chorobowych w porównaniu ze skórą normalną.

Chociaż uważa się, że AD jest głównie chorobą komórek typu Th2, w stadium przewlekłym występuje duża składowa Th1. Do chwili obecnej nie jest znany dokładny mechanizm, dzięki któremu uzyskuje się sekwencyjną aktywację komórek Th2 i Th1 w AD. IL-12 indukuje różnicowanie i dojrzewanie ludzkich komórek Th w komórki typu Th1. Ostatnie poszlaki sugerują, że u pacjentów z AD IL-12 może ułatwiać zmianę profilu cytokin typu Th2 na Th1. Niedawno wykazano, że IL-12 jest znacznie podwyższona w AD u dzieci, a jej poziomy były silnie związane z ciężkością choroby.

Ekspresja mRNA IL-12 p40 jest znacznie zwiększona w skórze zmienionej chorobowo z AD, co sugeruje, że zwiększona lokalna produkcja IL-12 w komórkach dendrytycznych i makrofagach może być odpowiedzialna za zwiększoną produkcję IFN-γ w przewlekłych zmianach potencjalnie sugerujących, że IL-12 12 może odgrywać kluczową rolę w promowaniu stanu zapalnego w atopowym zapaleniu skóry. Wiadomo, że miejscowe steroidy, które stanowią podstawę terapii w AD, silnie obniżają ekspresję IL-12, co prawdopodobnie również wskazuje, że ukierunkowana terapia anty-IL-12 może odgrywać ważną rolę w leczeniu AD.

Ostatnio ponownie przyjrzano się paradygmatowi Th1/Th2 w autoimmunizacji i alergii, aby uwzględnić rolę nowej populacji komórek Th wytwarzających IL-17, znanych jako Th17. Komórki Th17 charakteryzują się wytwarzaniem cytokin zapalnych, takich jak IL-17A, IL-17F, IL-22 i IL-26. Jednym z kluczowych czynników związanych z zaangażowaniem naiwnych komórek Th w fenotyp Th17 jest IL-23.

U pacjentów z ostrym AD stwierdzono zwiększoną liczbę limfocytów T Th17 we krwi obwodowej za pomocą cytometrii przepływowej i barwienia wewnątrzkomórkowych cytokin 26, jak również za pomocą immunohistochemii (IHC) w zmianach chorobowych. Ponieważ IL-23 jest głównym induktorem komórek T Th17, jak również komórek T „T22”, neutralizacja IL-23 może potencjalnie skutkować zarówno zmniejszeniem sygnału Th17 w ostrym AD, jak i zmniejszeniem sygnału „T22/IL22” . Dlatego badacze postulują, że ustekinumab w AZS będzie działał zarówno hamując zależne od IL-12 przesunięcie Th1 w przewlekłym stadium AZS, jak i patogenną oś IL-22/"T22" w tej chorobie.