Пилотное исследование устекинумаба у пациентов с хроническим атопическим дерматитом
Рандомизированное пилотное исследование устекинумаба у пациентов с хроническим атопическим дерматитом, у которых наблюдается субоптимальный ответ на предшествующую терапию
Атопический дерматит (АД) представляет собой хроническое заболевание, связанное с интенсивным зудом, которое у большинства пациентов затрагивает большинство аспектов повседневной жизни. Острое воспаление и вовлечение разгибателей/лица часто встречается у младенцев, в то время как хроническое воспаление увеличивается с возрастом, как и локализация в сгибах. AD имеет сложный фон, характеризующийся иммунной активацией, увеличением толщины эпидермиса при хронических заболеваниях кожи и нарушением барьерной функции. В нормальной, здоровой коже внешний слой эпидермиса, роговой слой, состоит из уплощенных мертвых клеток, называемых корнеоцитами, удерживаемых вместе смесью липидов и белков. Роговой слой и, в частности, липидный слой жизненно важны для обеспечения естественной барьерной функции, которая блокирует воду внутри кожи и не пропускает аллергены и раздражители. У людей с АД нарушена барьерная функция, что приводит к сухости кожи. Когда кожа высыхает, она трескается, позволяя проникать аллергенам и раздражителям.
Легкую форму атопического дерматита можно контролировать с помощью смягчающих средств и препаратов для местного применения. Тем не менее, умеренный и тяжелый атопический дерматит чрезвычайно трудно контролировать и требует системного лечения, которое часто неудовлетворительно из-за непрактичности и недостаточной эффективности. Для умеренной и тяжелой формы БА существуют только три терапевтических варианта, в том числе: 1) пероральные стероиды 2) циклоспорин А (CsA), который широко не используется в США, поскольку он не одобрен FDA для лечения БА, и 3) ультрафиолетовая фототерапия. Лечение пероральными стероидами и CsA имеет серьезные побочные эффекты, а терапия УФ-излучением крайне неудобна для пациентов. Некоторые биологические препараты, такие как ингибиторы ФНО-альфа, являются эффективными, удобными и относительно безопасными средствами лечения псориаза, но до сих пор не показали своей эффективности при БА. Устекинумаб является уникальным биологическим препаратом, который может специально воздействовать на болезнь Альцгеймера.
Исследование исследователей определит, происходит ли изменение толщины кожи и иммунных путей, участвующих в заболевании во время лечения устекинумабом, и какие конкретные иммунные клетки задействованы. Исследователи также заинтересованы в том, чтобы понять, как клиническая реверсия болезни будет коррелировать с реверсией болезни в тканях.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
При псориазе эпидермальная гиперплазия обусловлена лежащей в основе иммунной активацией, будь то прямой ответ на цитокины семейства IL-20, которые индуцируют гиперплазию и ингибируют терминальную дифференцировку кератиноцитов, или косвенный ответ на иммуноопосредованное повреждение кератиноцитов. Эпидермальная реакция при псориазе в значительной степени восстанавливается до нормы при селективной иммуносупрессии. Следовательно, можно предположить, что сходные эпидермальные реакции должны возникать при «генерализованной» клеточной иммунной активации при заболеваниях с подобными воспалительными инфильтратами и гиперплазией эпидермиса, таких как БА. Фактически, псориаз и АД имеют общие черты плотных Т-клеток и инфильтратов дендритных клеток, а также избыточной экспрессии IL-22 в кожных поражениях. Эти заболевания также имеют сходную гиперплазию эпидермиса в хронических фазах.
Работа группы исследователей показала, что IL-22 является ключевым цитокином в патогенезе как БА, так и псориаза. Исследователи продемонстрировали, что при псориазе устекинумаб подавляет продукцию ИЛ-12, ИЛ-23 и ИЛ-22. Кроме того, с помощью RT-PCR исследователи продемонстрировали, что экспрессия мРНК цитокина p40 и IL23R повышается при AD по сравнению как с нормальной кожей, так и с псориазом. Таким образом, исследователи предполагают, что устекинумаб будет подавлять выработку IL-22 и, возможно, также p40 в очагах БА и обращать вспять как дефекты эпидермального роста/дифференциации, так и лежащую в основе иммунную активацию, и, следовательно, будет подавлять активность заболевания. Интересно, что также было обнаружено, что p40 значительно активируется в коже без поражений AD по сравнению с нормальной кожей.
Хотя считается, что болезнь Альцгеймера является преимущественно заболеванием клеток Th2-типа, на хронической стадии имеется большой компонент Th1. На сегодняшний день точный механизм, с помощью которого достигается последовательная активация клеток Th2 и Th1 при AD, остается неизвестным. IL-12 индуцирует дифференцировку и созревание Th-клеток человека в клетки Th1-типа. Недавние косвенные данные свидетельствуют о том, что у пациентов с AD IL-12 может способствовать переходу от Th2-типа к Th1-профилю цитокинов. Недавно было показано, что IL-12 сильно повышен у детей с AD, и его уровни тесно связаны с тяжестью заболевания.
Экспрессия мРНК р40 ИЛ-12 значительно повышена в коже, пораженной БА, что указывает на то, что повышенная локальная продукция ИЛ-12 в дендритных клетках и макрофагах может быть ответственна за повышенную продукцию ИФН-γ при хронических поражениях, потенциально предполагая, что ИЛ- 12 может играть ключевую роль в развитии воспаления при атопическом дерматите. Известно, что топические стероиды, составляющие основу терапии БА, сильно подавляют экспрессию IL-12, что, возможно, также указывает на то, что таргетная анти-IL-12 терапия может играть важную роль в лечении БА.
Недавно парадигма Th1/Th2 в аутоиммунитете и аллергии была пересмотрена, чтобы включить роль новой популяции IL-17-продуцирующих Th-клеток, известных как Th17. Клетки Th17 характеризуются продукцией воспалительных цитокинов, таких как IL-17A, IL-17F, IL-22 и IL-26. Одним из ключевых факторов, участвующих в приверженности наивных Th-клеток фенотипу Th17, является IL-23.
У пациентов с острым атопическим дерматитом было обнаружено увеличение Т-клеток Th17 в периферической крови с помощью проточной цитометрии и окрашивания внутриклеточных цитокинов 26 , а также с помощью иммуногистохимии (ИГХ) в очагах поражения. Поскольку ИЛ-23 является основным индуктором Т-клеток Th17, а также Т-клеток «Т22», нейтрализация ИЛ-23 потенциально может привести как к снижению сигнала Th17 при острой БА, так и к снижению сигнала «Т22/ИЛ22». . Поэтому исследователи постулируют, что устекинумаб при БА будет действовать как ингибируя IL-12-зависимый сдвиг Th1 на хронической стадии БА, так и патогенную ось IL-22/"T22" при этом заболевании.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
New York
-
New York, New York, Соединенные Штаты, 10065
- Rockefeller University
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Мужчины или женщины в возрасте от 18 до 75 лет.
- Иметь БА от умеренной до тяжелой степени (согласно определению с использованием объективной шкалы SCORAD ≥15) и анамнез терапевтической неудачи по крайней мере в двух из трех различных категорий лечения, перечисленных в критериях включения.
- Пациенты должны были попробовать и потерпеть неудачу, по крайней мере, в двух из трех категорий лечения следующих методов лечения:
Категория 1: Гидратация плюс местные стероиды и/или антибиотики Категория 2: Системные стероиды и/или фототерапия Категория 3: Циклоспорин и/или другие иммуномодуляторы (метотрексат, селлсепт, иммуран, местные ингибиторы кальциневрина)
- Пациенты, которые изначально реагируют на циклоспорин, но не могут поддерживать ответ после прекращения приема препарата, также будут иметь право на участие.
- К участию в исследовании также будут допущены пациенты, имеющие противопоказания к препаратам 3-й категории.
- Период вымывания перед скринингом потребуется для следующих препаратов:
- Циклоспорин/пероральные стероиды/имуран/микофенолата мофетил/другие системные иммунодепрессанты: 4 недели
- Фототерапия/местные кортикостероиды средней и высокой активности: 2 недели
- Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность и использовать адекватные меры контроля над рождаемостью (например, воздержание, оральные контрацептивы, внутриматочную спираль, барьерный метод со спермицидом или иметь перевязку маточных труб или гистерэктомию) во время исследования и в течение 6 месяцев после него. получают последнее лечение. Точно так же мужчины, способные стать отцами, также должны использовать соответствующие методы контроля над рождаемостью (например, воздержание, барьерные методы со спермицидом или хирургическую стерилизацию, такую как вазэктомия).
- По мнению исследователя, больные должны иметь хорошее здоровье.
- Пациенты со стабильной хронической астмой, получающие ингаляционные кортикостероиды, будут иметь право на участие.
- Скрининговые лабораторные исследования должны соответствовать следующим критериям:
Гемоглобин >9 г/дл Количество лейкоцитов >3,5 x 109 клеток/л Нейтрофилы >1,5 x 109 клеток/л Тромбоциты >100 x 109 клеток/л Уровни AST/SGOT и ALT/SGPT должны быть в 2 раза выше верхней границы нормы для лаборатория, проводящая испытания. Уровень щелочной фосфатазы должен быть в пределах 2-кратного превышения верхней границы нормы для лаборатории, проводящей исследование.
- Являются ли PPD отрицательными во время скрининга.
- Пациентам будет разрешено использовать местную терапию в течение периода вымывания. Они будут включать смягчающие средства и мягкие стероиды (класс 6 или 7), за исключением одной целевой области, которая будет местом биопсии кожи.
Критерий исключения:
- Предшествующее лечение устекинумабом или другим препаратом, специально нацеленным на ИЛ-12 или ИЛ-23.
- Иметь в анамнезе латентную или активную гранулематозную инфекцию, включая туберкулез, гистоплазмоз или кокцидиоидомикоз, до скрининга или частые контакты с лицами, которые являются носителями активной туберкулезной инфекции, нетуберкулезной микобактериальной инфекции или условно-патогенной инфекции.
- ВИЧ-позитивен по анамнезу или POCT во время скринингового визита
- Иметь документально подтвержденный текущий активный гепатит B (положительные поверхностные антигены или бессимптомное хроническое носительство) или инфекцию гепатита C (положительные анти-HCV) в анамнезе и/или при скрининговом тесте
- Иметь историю злоупотребления психоактивными веществами (наркотиками или алкоголем) в течение последнего года до скрининга
- Наличие какого-либо серьезного сопутствующего заболевания, которое может потребовать применения системных кортикостероидов или иным образом помешать участию пациента в исследовании.
- Беременные женщины или женщины, которые кормят грудью или планируют кормить грудью. Женщины детородного возраста, которые планируют забеременеть в течение 15 недель после прекращения приема исследуемого препарата.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Назначение кроссовера
- Маскировка: Двойной
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Группа лечения (сначала устекинумаб, затем плацебо)
Поскольку существует перекрестный дизайн, каждый пациент будет находиться в группе лечения в течение 16 недель исследования.
|
Инъекция моноклонального антитела против субъединицы p40 IL-12/23
Другие имена:
Инъекция плацебо
|
|
Плацебо Компаратор: Группа плацебо (сначала плацебо, затем устекинумаб)
Поскольку существует перекрестный дизайн, каждый пациент будет находиться в группе плацебо в течение 16 недель исследования.
Если пациент начинает лечение в группе плацебо, он перейдет в группу лечения на 16-й неделе.
|
Инъекция моноклонального антитела против субъединицы p40 IL-12/23
Другие имена:
Инъекция плацебо
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Доля ответа SCORAD-50 на 16-й неделе.
Временное ограничение: Неделя 16
|
Большее улучшение по сравнению с исходной целью SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis) на 16-й неделе. Переменная эффективности для каждой рандомизированной группы представляет собой долю субъектов, достигших улучшения на 50% или более по сравнению с их исходной целью SCORAD на 16-й неделе (при переходе). SCORAD-50 представляет собой процент снижения исходного уровня SCOARD на 16-й неделе. SCORAD — это клинический инструмент, используемый для оценки распространенности и тяжести экземы. Расчет основан на степени поражения (вовлечение кожи) и субъективных симптомах зуда и бессонницы. Шкала SCORAD варьируется от 0 (минимум, самая низкая возможная оценка, легкая степень тяжести) до 103 (максимальная, самая высокая возможная оценка, тяжелая степень тяжести) [последнее наблюдение перенести вперед]. |
Неделя 16
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: James Krueger, MD PhD, Rockefeller University
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- JKR-0737
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .