Pilotundersøgelse af Ustekinumab til forsøgspersoner med kronisk atopisk dermatitis

Ved psoriasis er epidermal hyperplasi drevet af underliggende immunaktivering, hvad enten det er som et direkte respons på IL-20-familiens cytokiner, der inducerer hyperplasi og hæmmer keratinocytterminal differentiering eller som en indirekte respons på immunmedieret skade på keratinocytter. Den epidermale reaktion ved psoriasis genoprettes stort set til normal med selektiv immunsuppression. Derfor kunne man antage, at lignende epidermale responser skulle forekomme i nærvær af "generaliseret" cellulær immunaktivering i sygdomme med lignende inflammatorisk infiltrat og epidermal hyperplasi, såsom AD. Faktisk deler psoriasis og AD træk ved tætte T-celler og dendritiske celleinfiltrater, såvel som overekspression af IL-22 i hudlæsioner. Disse sygdomme deler også lignende epidermal hyperplasi i deres kroniske faser.

Arbejdet fra forskergruppen viste, at IL-22 er et nøglecytokin i patogenesen af ​​både AD og psoriasis. Efterforskerne har vist, at ustekinumab ved psoriasis undertrykker produktionen af ​​IL-12, IL-23 og IL-22. Derudover viste efterforskerne ved RT-PCR, at mRNA-ekspressionen af ​​p40-cytokin og IL23R er opreguleret i AD sammenlignet med både normal hud og psoriasis. Efterforskerne antager derfor, at ustekinumab vil undertrykke IL-22- og muligvis også p40-produktion i AD-læsioner og reversere både de epidermale vækst-/differentieringsdefekter og den underliggende immunaktivering og dermed undertrykke sygdomsaktivitet. Interessant nok blev p40 også fundet at være signifikant opreguleret i ikke-læsional AD-hud sammenlignet med normal hud.

Selvom AD overvejende menes at være en sygdom i Th2-type celler, er der i det kroniske stadie en stor Th1-komponent. Til dato er den præcise mekanisme, hvormed sekventiel aktivering af Th2- og Th1-celler i AD opnås, ukendt. IL-12 inducerer differentiering og modning af humane Th-celler til Th1-type celler. Nylige indicier tyder på, at IL-12 hos AD-patienter kan lette en ændring fra Th2-typen til en Th1-cytokinprofil. IL-12 har for nylig vist sig at være meget forhøjet i pædiatrisk AD, og ​​dets niveauer var stærkt forbundet med sygdommens sværhedsgrad.

Ekspression af IL-12 p40 mRNA er signifikant forbedret i læsionel hud fra AD, hvilket tyder på, at den øgede lokale produktion af IL-12 i dendritiske celler og makrofager kan være ansvarlig for den øgede produktion af IFN-y i kroniske læsioner, hvilket potentielt tyder på, at IL- 12 kan have en central rolle i at fremme betændelse ved atopisk dermatitis. Topikale steroider, som udgør en grundpille i terapi ved AD, er kendt for at nedregulere IL-12-ekspression kraftigt, hvilket muligvis også indikerer, at målrettet anti-IL-12-terapi kan være en vigtig rolle i behandlingen af ​​AD.

For nylig er Th1/Th2-paradigmet inden for autoimmunitet og allergi blevet revideret for at inkludere en rolle for en ny population af IL-17-producerende Th-celler kendt som Th17. Th17-celler er karakteriseret ved produktion af inflammatoriske cytokiner, såsom IL-17A, IL-17F, IL-22 og IL-26. En af nøglefaktorerne involveret i naiv Th-celle-forpligtelse til en Th17-fænotype er IL-23.

Patienter med akut AD viste sig at have øget Th17 T-celler i perifert blod ved flowcytometri og intracellulær cytokinfarvning 26 samt ved immunhistokemi (IHC) i læsioner. Da IL-23 er den vigtigste inducer af Th17 T-celler såvel som "T22" T-celler, kan neutralisering af IL-23 potentielt resultere i både nedsat Th17 signal i akut AD såvel som nedsat "T22/IL22" signal . Derfor postulerer efterforskerne, at ustekinumab i AD både vil hæmme det IL-12-afhængige Th1-skift i kronisk AD-stadie såvel som den patogene IL-22/"T22"-akse i denne sygdom.