Pilotstudie van Ustekinumab voor proefpersonen met chronische atopische dermatitis
Gerandomiseerde pilotstudie van Ustekinumab voor proefpersonen met chronische atopische dermatitis die suboptimale respons hebben op eerdere therapie
Atopische dermatitis (AD) is een chronische ziekte die gepaard gaat met intense jeuk, die bij de meeste patiënten de meeste aspecten van het dagelijks leven aantast. Acute ontsteking en betrokkenheid van de strekspier/het gezicht komen vaak voor bij zuigelingen, terwijl chronische ontstekingen vaker voorkomen met de leeftijd, evenals lokalisatie van buigingen. AD heeft een complexe achtergrond die wordt gekenmerkt door activering van het immuunsysteem, verhoogde epidermale dikte in chronisch zieke huid en defecte barrièrefunctie. Bij een normale, gezonde huid, de buitenste laag van de epidermis, bestaat het stratum corneum uit afgeplatte dode cellen, corneocyten genaamd, die bij elkaar worden gehouden door een mengsel van lipiden en eiwitten. Het stratum corneum en in het bijzonder de lipidenlaag zijn van vitaal belang voor het bieden van een natuurlijke barrièrefunctie die water in de huid opsluit en allergenen en irriterende stoffen buiten houdt. Bij mensen met AD is de barrièrefunctie defect, wat leidt tot een droge huid. Naarmate de huid uitdroogt, barst deze waardoor allergenen en irriterende stoffen kunnen binnendringen.
Milde AD kan worden bestreden met verzachtende middelen en actuele medicatie. Matige tot ernstige AD is echter buitengewoon moeilijk onder controle te krijgen en vereist een systemische behandeling die vaak onbevredigend is vanwege onuitvoerbaarheid en gebrek aan effectiviteit. Er zijn slechts drie therapeutische opties voor matige tot ernstige AD, waaronder: 1) orale steroïden 2) cyclosporine A (CsA), dat in de VS niet veel wordt gebruikt omdat het niet door de FDA is goedgekeurd voor AD en 3) ultraviolette fototherapie. Orale steroïden en CsA-behandelingen hebben grote bijwerkingen en UV-stralingstherapie is zeer onhandig voor patiënten. Verschillende biologische medicijnen, zoals TNF-alfa-remmers, zijn effectieve, gemakkelijke en relatief veilige therapieën voor psoriasis, maar hebben tot nu toe geen werkzaamheid aangetoond bij AD. Ustekinumab is een uniek biologisch medicijn dat specifiek gericht kan zijn op AD.
De studie van de onderzoekers zal bepalen of er tijdens de behandeling met Ustekinumab een omkering is van de huiddikte en de immuunroutes die betrokken zijn bij de ziekte en welke specifieke immuuncellen erbij betrokken zijn. De onderzoekers zijn ook geïnteresseerd om te begrijpen hoe de klinische omkering van de ziekte zal correleren met weefselomkering van de ziekte.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Bij psoriasis wordt epidermale hyperplasie aangedreven door onderliggende immuunactivering, hetzij als een directe respons op cytokines van de IL-20-familie die hyperplasie induceren en terminale differentiatie van keratinocyten remmen, hetzij als een indirecte respons op immuungemedieerde verwonding van keratinocyten. De epidermale reactie bij psoriasis wordt grotendeels hersteld tot normaal met selectieve immuunsuppressie. Daarom zou men kunnen veronderstellen dat vergelijkbare epidermale reacties zouden moeten optreden in de aanwezigheid van "gegeneraliseerde" cellulaire immuunactivatie, bij ziekten met vergelijkbaar ontstekingsinfiltraat en epidermale hyperplasie, zoals AD. In feite delen psoriasis en AD kenmerken van dichte T-cellen en dendritische celinfiltraten, evenals overexpressie van IL-22 in huidlaesies. Deze ziekten delen ook vergelijkbare epidermale hyperplasie in hun chronische fasen.
Werk van de onderzoekersgroep toonde aan dat IL-22 een sleutelcytokine is in de pathogenese van zowel AD als psoriasis. De onderzoekers hebben aangetoond dat ustekinumab bij psoriasis de aanmaak van IL-12, IL-23 en IL-22 onderdrukt. Bovendien toonden de onderzoekers door RT-PCR aan dat de mRNA-expressie van p40-cytokine en de IL23R omhoog gereguleerd is bij AD in vergelijking met zowel normale huid als psoriasis. De onderzoekers veronderstellen daarom dat ustekinumab de productie van IL-22 en mogelijk ook de p40-productie in AD-laesies zal onderdrukken en zowel de epidermale groei-/differentiatiedefecten als de onderliggende immuunactivering zal omkeren, en dus de ziekteactiviteit zal onderdrukken. Interessant genoeg bleek p40 ook significant opwaarts gereguleerd te zijn in niet-laesie AD-huid in vergelijking met normale huid.
Hoewel wordt aangenomen dat AD voornamelijk een ziekte van Th2-type cellen is, is er in het chronische stadium een grote Th1-component. Tot op heden is het precieze mechanisme waarmee sequentiële activering van Th2- en Th1-cellen bij AD wordt bereikt, onbekend. IL-12 induceert de differentiatie en rijping van menselijke Th-cellen tot Th1-type cellen. Recent indirect bewijs suggereert dat IL-12 bij AD-patiënten een verandering van het Th2-type naar een Th1-cytokineprofiel kan vergemakkelijken. Onlangs is aangetoond dat IL-12 sterk verhoogd is bij pediatrische AD en de niveaus ervan waren sterk geassocieerd met de ernst van de ziekte.
Expressie van IL-12 p40-mRNA is significant verbeterd in laesiehuid van AD, wat suggereert dat de verhoogde lokale productie van IL-12 in dendritische cellen en macrofagen verantwoordelijk kan zijn voor de verhoogde productie van IFN-γ in chronische laesies, wat mogelijk suggereert dat IL- 12 kan een cruciale rol spelen bij het bevorderen van ontstekingen bij atopische dermatitis. Het is bekend dat topische steroïden, die een steunpilaar vormen van de therapie bij AD, de IL-12-expressie sterk verlagen, wat mogelijk ook aangeeft dat gerichte anti-IL-12-therapie een belangrijke rol zou kunnen spelen bij de behandeling van AD.
Onlangs is het Th1/Th2-paradigma in auto-immuniteit en allergie opnieuw bekeken om een rol op te nemen voor een nieuwe populatie van IL-17-producerende Th-cellen, bekend als Th17. Th17-cellen worden gekenmerkt door de productie van inflammatoire cytokinen zoals IL-17A, IL-17F, IL-22 en IL-26. Een van de belangrijkste factoren die betrokken zijn bij naïeve Th-celbinding aan een Th17-fenotype is IL-23.
Patiënten met acute AD bleken verhoogde Th17 T-cellen in perifeer bloed te hebben door flowcytometrie en intracellulaire cytokinekleuring 26 evenals door immunohistochemie (IHC) in laesies. Aangezien IL-23 de belangrijkste inductor is van Th17 T-cellen, evenals "T22" T-cellen, zou neutralisatie van IL-23 mogelijk kunnen resulteren in zowel een verminderd Th17-signaal bij acute AD als een verminderd "T22/IL22"-signaal. . Daarom veronderstellen de onderzoekers dat ustekinumab bij AD zowel de IL-12-afhankelijke Th1-verschuiving in het chronische AD-stadium als de pathogene IL-22/"T22"-as in deze ziekte zal remmen.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
New York
-
New York, New York, Verenigde Staten, 10065
- Rockefeller University
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Zijn man of vrouw en tussen de 18 en 75 jaar.
- Heb matige tot ernstige AD (zoals bepaald met behulp van de Objective SCORAD-schaal ≥15) en een voorgeschiedenis van therapeutisch falen met ten minste twee van de drie verschillende behandelingscategorieën zoals vermeld in de inclusiecriteria.
- Patiënten moeten ten minste twee van de drie behandelingscategorieën van de volgende behandelingsmodaliteiten hebben geprobeerd en gefaald hebben:
Categorie 1: hydratatie plus lokale steroïden en/of antibiotica Categorie 2: systemische steroïden en/of fototherapie Categorie 3: ciclosporine en/of andere immunomodulatoren (methotrexaat, CellCept, Immuran, lokale calcineurineremmers)
- Patiënten die aanvankelijk reageren op ciclosporine, maar geen respons kunnen behouden nadat het medicijn is stopgezet, komen ook in aanmerking.
- Patiënten met contra-indicaties voor geneesmiddelen van categorie 3 mogen ook deelnemen aan het onderzoek.
- Een wash-outperiode voorafgaand aan de screening is vereist voor de volgende medicijnen:
- Ciclosporine/orale steroïden/Imuran/mycofenolaatmofetil/andere systemische immunosuppressiva: 4 weken
- Fototherapie/matige tot krachtige topische corticosteroïden: 2 weken
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten negatief testen op zwangerschap en adequate anticonceptiemaatregelen gebruiken (bijv. onthouding, orale anticonceptiva, spiraaltje, barrièremethode met zaaddodend middel, of een afbinding van de eileiders of een hysterectomie hebben ondergaan) tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden daarna de laatste behandeling krijgen. Evenzo moeten mannen die in staat zijn om kinderen te verwekken, ook geschikte anticonceptiemethoden gebruiken (bijv. Onthouding, barrièremethoden met zaaddodend middel of chirurgische sterilisatie hebben ondergaan, zoals vasectomie).
- Patiënten moeten naar het oordeel van de onderzoeker over het algemeen in goede gezondheid verkeren.
- Patiënten met stabiel chronisch astma, behandeld met inhalatiecorticosteroïden, komen in aanmerking.
- Het screeningslaboratoriumonderzoek moet aan de volgende criteria voldoen:
Hemoglobine >9 g/dl WBC-telling >3,5 x 109 cellen/l Neutrofielen >1,5 x 109 cellen/l Bloedplaatjes >100 x 109 cellen/l AST/SGOT- en ALT/SGPT-waarden moeten binnen 2 keer de bovengrens van normaal zijn voor het laboratorium dat de test uitvoert. Alkalische fosfatasewaarden moeten binnen 2 keer de bovengrens van normaal zijn voor het laboratorium dat de test uitvoert.
- Zijn PPD-negatief op het moment van screening.
- De patiënten mogen tijdens de wash-outperiode topische therapie gebruiken. Deze omvatten verzachtende middelen en milde steroïden (klasse 6 of 7), behalve op één doelgebied dat de plaats zal zijn voor de huidbiopten.
Uitsluitingscriteria:
- Eerdere behandeling met ustekinumab of een ander middel dat specifiek gericht is op IL-12 of 23
- Een voorgeschiedenis hebben van latente of actieve granulomateuze infectie, waaronder tuberculose, histoplasmose of coccidioidomycose, voorafgaand aan de screening, of vaak in contact komen met personen die drager zijn van een actieve tuberculose-infectie of een niet-tuberculaire mycobacteriële infectie of een opportunistische infectie
- Zijn hiv-positief door de geschiedenis of POCT tijdens het screeningsbezoek
- Heb gedocumenteerde huidige actieve hepatitis B (oppervlakte-antigeenpositieve of asymptomatische chronische dragers) of hepatitis C-infectie (anti-HCV-positief), door anamnese en/of screeningstest
- Een voorgeschiedenis hebben van middelenmisbruik (drugs of alcohol) in het afgelopen jaar voorafgaand aan de screening
- Een ernstige bijkomende ziekte hebben die het gebruik van systemische corticosteroïden kan vereisen of anderszins de deelname van de patiënt aan het onderzoek kan belemmeren
- Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven of van plan zijn borstvoeding te geven. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die van plan zijn om binnen 15 weken na het stoppen met het studiegeneesmiddel zwanger te worden
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Crossover-opdracht
- Masker: Dubbele
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Behandelarm (eerst Ustekinumab, dan Placebo)
Aangezien er een crossover-ontwerp is, zal elke patiënt gedurende 16 weken van het onderzoek in de behandelingsarm zitten.
|
Injectie van monoklonaal antilichaam tegen de p40-subeenheid van IL-12/23
Andere namen:
Injectie van placebo
|
|
Placebo-vergelijker: Placebo-arm (eerst Placebo, dan Ustekinumab)
Aangezien er een crossover-ontwerp is, zal elke patiënt gedurende 16 weken van het onderzoek in de placebo-arm zitten.
Als een patiënt in de placebo-arm begint, wordt hij in week 16 overgeschakeld naar de behandelingsarm.
|
Injectie van monoklonaal antilichaam tegen de p40-subeenheid van IL-12/23
Andere namen:
Injectie van placebo
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Percentage SCORAD-50-respons in week 16.
Tijdsspanne: Week 16
|
Grotere verbetering ten opzichte van hun uitgangsdoel SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis) in week 16. De werkzaamheidsvariabele voor elke gerandomiseerde groep is het deel van de proefpersonen dat een verbetering van 50% of meer bereikt ten opzichte van hun basisdoelstelling SCORAD in week 16 (bij cross-over). SCORAD-50 is het afnamepercentage van baseline SCOARD in week 16. SCORAD is een klinisch hulpmiddel dat wordt gebruikt om de omvang en ernst van eczeem te beoordelen. Berekening is gebaseerd op mate van betrokkenheid (betrokkenheid van de huid) en subjectieve symptomen van jeuk en slaapgebrek. De SCORAD-schaal loopt van 0 (minimale, laagst mogelijke score, milde ernst) tot 103 (maximale, hoogst mogelijke score, ernstige ernst) [laatste waarneming overgedragen]. |
Week 16
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: James Krueger, MD PhD, Rockefeller University
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- JKR-0737
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .