Pilotní studie ustekinumabu pro subjekty s chronickou atopickou dermatitidou

U psoriázy je epidermální hyperplazie řízena základní imunitní aktivací, ať už jako přímá odpověď na cytokiny rodiny IL-20, které indukují hyperplazii a inhibují terminální diferenciaci keratinocytů, nebo jako nepřímá odpověď na imunitně zprostředkované poškození keratinocytů. Epidermální reakce u psoriázy je z velké části obnovena do normálu se selektivní supresí imunity. Lze tedy předpokládat, že podobné epidermální reakce by se měly vyskytovat v přítomnosti "generalizované" buněčné imunitní aktivace u onemocnění s podobným zánětlivým infiltrátem a epidermální hyperplazií, jako je AD. Ve skutečnosti psoriáza a AD sdílejí rysy denzních T-buněk a infiltrátů dendritických buněk, stejně jako nadměrná exprese IL-22 v kožních lézích. Tato onemocnění také sdílejí podobnou epidermální hyperplazii ve svých chronických fázích.

Práce výzkumné skupiny ukázala, že IL-22 je klíčovým cytokinem v patogenezi AD i psoriázy. Výzkumníci prokázali, že u psoriázy ustekinumab potlačuje produkci IL-12, IL-23 a IL-22. Navíc pomocí RT-PCR výzkumníci prokázali, že exprese mRNA cytokinu p40 a IL23R je up-regulována u AD ve srovnání s normální kůží a psoriázou. Výzkumníci proto předpokládají, že ustekinumab bude potlačovat produkci IL-22 a možná také p40 v AD lézích a zvrátit jak epidermální růstové/diferenciační defekty, tak základní imunitní aktivaci, a tudíž bude potlačovat aktivitu onemocnění. Zajímavé je, že bylo také zjištěno, že p40 je významně up-regulován v kůži s AD bez lézí ve srovnání s normální kůží.

Ačkoli se předpokládá, že AD je převážně onemocnění buněk typu Th2, v chronickém stadiu existuje velká složka Th1. Přesný mechanismus, kterým je dosaženo sekvenční aktivace Th2 a Th1 buněk u AD, dodnes zůstává neznámý. IL-12 indukuje diferenciaci a zrání lidských Th buněk na buňky typu Th1. Nedávné nepřímé důkazy naznačují, že u pacientů s AD může IL-12 usnadnit změnu z Th2-typu na Th1 cytokinový profil. Nedávno se ukázalo, že IL-12 je vysoce zvýšený u pediatrické AD a jeho hladiny byly silně spojeny se závažností onemocnění.

Exprese IL-12 p40 mRNA je významně zvýšena v kůži lézí z AD, což naznačuje, že zvýšená lokální produkce IL-12 v dendritických buňkách a makrofázích může být zodpovědná za zvýšenou produkci IFN-γ v chronických lézích, což potenciálně naznačuje, že IL- 12 může mít klíčovou roli při podpoře zánětu u atopické dermatitidy. Je známo, že topické steroidy, které tvoří základ terapie AD, silně snižují expresi IL-12, což možná také naznačuje, že cílená anti-IL-12 terapie může hrát důležitou roli při léčbě AD.

Nedávno bylo přehodnoceno paradigma Th1/Th2 v autoimunitě a alergii, aby zahrnovalo roli nové populace Th buněk produkujících IL-17 známých jako Th17. Th17 buňky jsou charakterizovány produkcí zánětlivých cytokinů, jako je IL-17A, IL-17F, IL-22 a IL-26. Jedním z klíčových faktorů podílejících se na nasazení naivních Th-buněk k fenotypu Th17 je IL-23.

U pacientů s akutní AD bylo zjištěno, že mají zvýšený počet Th17 T-buněk v periferní krvi průtokovou cytometrií a intracelulárním cytokinovým barvením 26 a také imunohistochemií (IHC) v lézích. Protože IL-23 je hlavním induktorem Th17 T-buněk, stejně jako "T22" T-buněk, neutralizace IL-23 by mohla potenciálně vést jak ke snížení signálu Th17 u akutní AD, tak ke snížení signálu "T22/IL22". . Výzkumníci proto předpokládají, že ustekinumab u AD bude působit jak inhibicí posunu Th1 závislého na IL-12 ve stádiu chronické AD, tak i patogenní osy IL-22/"T22" u tohoto onemocnění.