Ustekinumabin pilottitutkimus kroonista atooppista ihottumaa sairastaville

Psoriaasissa epidermaalista hyperplasiaa ohjaa taustalla oleva immuuniaktivaatio, joko suorana vasteena IL-20-perheen sytokiineille, jotka indusoivat hyperplasiaa ja inhiboivat keratinosyyttien terminaalista erilaistumista, tai epäsuorana vasteena immuunivälitteiselle keratinosyyttien vauriolle. Orvaskeden reaktio psoriaasissa palautuu suurelta osin normaaliksi selektiivisellä immuunisuppressiolla. Siten voitaisiin olettaa, että samanlaisia ​​epidermaalisia vasteita tulisi esiintyä "yleistyneen" solujen immuuniaktivaation läsnä ollessa sairauksissa, joissa on samanlainen tulehduksellinen infiltraatti ja epidermaalinen hyperplasia, kuten AD. Itse asiassa psoriaasilla ja AD:lla on yhteisiä piirteitä tiheistä T-soluista ja dendriittisolujen infiltraateista sekä IL-22:n yli-ilmentymisestä ihovaurioissa. Näillä sairauksilla on myös samanlainen epidermaalinen hyperplasia kroonisissa vaiheissaan.

Tutkijaryhmän tekemä työ osoitti, että IL-22 on keskeinen sytokiini sekä AD:n että psoriaasin patogeneesissä. Tutkijat ovat osoittaneet, että psoriasiksessa ustekinumabi estää IL-12:n, IL-23:n ja IL-22:n tuotantoa. Lisäksi tutkijat osoittivat RT-PCR:llä, että p40-sytokiinin ja IL23R:n mRNA-ilmentyminen on lisääntynyt AD:ssa verrattuna sekä normaaliin ihoon että psoriasikseen. Siksi tutkijat olettavat, että ustekinumabi suppressoi IL-22:n ja mahdollisesti myös p40:n tuotantoa AD-leesioissa ja kumoaa sekä orvaskeden kasvu-/erilaistumishäiriöt että taustalla olevan immuuniaktivaation ja siten tukahduttaa sairauden aktiivisuuden. Mielenkiintoista on, että p40:n havaittiin myös säädeltyvän merkittävästi ei-leesionaalisessa AD-ihossa normaaliin ihoon verrattuna.

Vaikka AD:n uskotaan olevan pääasiassa Th2-tyyppisten solujen sairaus, kroonisessa vaiheessa Th1-komponentti on suuri. Tähän mennessä tarkka mekanismi, jolla saavutetaan Th2- ja Th1-solujen peräkkäinen aktivaatio AD:ssa, on edelleen tuntematon. IL-12 indusoi ihmisen Th-solujen erilaistumista ja kypsymistä Th1-tyypin soluiksi. Viimeaikaiset satunnaiset todisteet viittaavat siihen, että AD-potilailla IL-12 voi helpottaa muutosta Th2-tyypistä Th1-sytokiiniprofiiliin. IL-12:n osoitettiin äskettäin olevan erittäin kohonnut lasten AD:ssa, ja sen tasot liittyivät vahvasti taudin vakavuuteen.

IL-12 p40 mRNA:n ilmentyminen lisääntyy merkittävästi AD:n aiheuttamassa leesion ihossa, mikä viittaa siihen, että IL-12:n lisääntynyt paikallinen tuotanto dendriittisoluissa ja makrofageissa saattaa olla vastuussa IFN-y:n lisääntyneestä tuotannosta kroonisissa leesioissa, mikä mahdollisesti viittaa siihen, että IL- 12 voi olla keskeinen rooli tulehduksen edistämisessä atooppisessa ihottumassa. Paikallisten steroidien, jotka muodostavat AD:n hoidon peruspilarin, tiedetään säätelevän voimakkaasti IL-12:n ilmentymistä, mikä mahdollisesti osoittaa myös, että kohdistetulla anti-IL-12-hoidolla voi olla tärkeä rooli AD:n hoidossa.

Äskettäin autoimmuniteetin ja allergian Th1/Th2-paradigmaa on tarkasteltu uudelleen, jotta se sisältää roolin uudella IL-17:ää tuottavien Th-solujen populaatiolla, joka tunnetaan nimellä Th17. Th17-soluille on tunnusomaista tulehduksellisten sytokiinien, kuten IL-17A, IL-17F, IL-22 ja IL-26, tuotanto. Yksi avaintekijöistä, jotka liittyvät naiiviin Th-solujen sitoutumiseen Th17-fenotyyppiin, on IL-23.

Potilailla, joilla oli akuutti AD, havaittiin lisääntyneen Th17 T-solujen määrä perifeerisessä veressä virtaussytometrian ja solunsisäisen sytokiinivärjäyksen 26 sekä immunohistokemian (IHC) avulla leesioissa. Koska IL-23 on tärkein Th17-T-solujen sekä "T22"-T-solujen indusoija, IL-23:n neutralointi voi mahdollisesti johtaa sekä heikentyneeseen Th17-signaaliin akuutissa AD:ssa että alentuneeseen "T22/IL22"-signaaliin. . Siksi tutkijat olettavat, että ustekinumabi AD toimii sekä inhiboivan IL-12-riippuvaisen Th1-siirtymän kroonisessa AD-vaiheessa että patogeenisen IL-22/"T22"-akselin tässä taudissa.