Pilotstudie av Ustekinumab for personer med kronisk atopisk dermatitt

Ved psoriasis er epidermal hyperplasi drevet av underliggende immunaktivering, enten som en direkte respons på IL-20-familiens cytokiner som induserer hyperplasi og hemmer keratinocyttterminal differensiering eller som en indirekte respons på immunmediert skade på keratinocytter. Den epidermale reaksjonen ved psoriasis blir stort sett normalisert med selektiv immunsuppresjon. Derfor kan man anta at lignende epidermale responser bør forekomme i nærvær av "generalisert" cellulær immunaktivering, i sykdommer med lignende inflammatorisk infiltrat og epidermal hyperplasi, slik som AD. Faktisk deler psoriasis og AD trekk ved tette T-celler og dendrittiske celleinfiltrater, så vel som overekspresjon av IL-22 i hudlesjoner. Disse sykdommene deler også lignende epidermal hyperplasi i sine kroniske faser.

Arbeid fra etterforskergruppen viste at IL-22 er et nøkkelcytokin i patogenesen av både AD og psoriasis. Etterforskerne har vist at ved psoriasis undertrykker ustekinumab produksjonen av IL-12, IL-23 og IL-22. I tillegg demonstrerte etterforskerne ved RT-PCR at mRNA-ekspresjonen av p40-cytokin og IL23R er oppregulert i AD sammenlignet med både normal hud og psoriasis. Etterforskerne antar derfor at ustekinumab vil undertrykke IL-22 og muligens også p40-produksjon i AD-lesjoner og reversere både de epidermale vekst-/differensieringsdefektene og den underliggende immunaktiveringen, og dermed undertrykke sykdomsaktivitet. Interessant nok ble p40 også funnet å være betydelig oppregulert i ikke-lesjonell AD-hud sammenlignet med normal hud.

Selv om AD antas å være hovedsakelig en sykdom av Th2-type celler, er det i det kroniske stadiet stor Th1-komponent. Til dags dato forblir den nøyaktige mekanismen som sekvensiell aktivering av Th2- og Th1-celler i AD oppnås ukjent med. IL-12 induserer differensiering og modning av humane Th-celler til Th1-type celler. Nyere bevis tyder på at IL-12 hos AD-pasienter kan lette en endring fra Th2-typen til en Th1-cytokinprofil. IL-12 ble nylig vist å være svært forhøyet i pediatrisk AD og nivåene var sterkt assosiert med sykdommens alvorlighetsgrad.

Ekspresjon av IL-12 p40 mRNA er betydelig forbedret i lesjonshud fra AD, noe som tyder på at den økte lokale produksjonen av IL-12 i dendrittiske celler og makrofager kan være ansvarlig for den økte produksjonen av IFN-y i kroniske lesjoner som potensielt antyder at IL- 12 kan ha en sentral rolle i å fremme betennelse ved atopisk dermatitt. Aktuelle steroider som utgjør en bærebjelke i terapi ved AD er kjent for å sterkt nedregulere IL-12-ekspresjon, noe som muligens også indikerer at målrettet anti-IL-12-terapi kan ha en viktig rolle i behandling av AD.

Nylig har Th1/Th2-paradigmet innen autoimmunitet og allergi blitt revidert for å inkludere en rolle for en ny populasjon av IL-17-produserende Th-celler kjent som Th17. Th17-celler er karakterisert ved produksjon av inflammatoriske cytokiner som IL-17A, IL-17F, IL-22 og IL-26. En av nøkkelfaktorene involvert i naiv Th-celleforpliktelse til en Th17-fenotype er IL-23.

Pasienter med akutt AD ble funnet å ha økte Th17 T-celler i perifert blod ved flowcytometri og intracellulær cytokinfarging 26 samt ved immunhistokjemi (IHC) i lesjoner. Siden IL-23 er hovedinduktoren av Th17 T-celler, så vel som "T22" T-celler, kan nøytralisering av IL-23 potensielt resultere i både redusert Th17-signal i akutt AD så vel som redusert "T22/IL22"-signal . Derfor postulerer etterforskerne at ustekinumab i AD både vil hemme det IL-12-avhengige Th1-skiftet i kronisk AD-stadium så vel som den patogene IL-22/"T22"-aksen i denne sykdommen.