Estudo Piloto de Ustequinumabe para Indivíduos com Dermatite Atópica Crônica

Na psoríase, a hiperplasia epidérmica é impulsionada pela ativação imune subjacente, seja como uma resposta direta às citocinas da família IL-20 que induzem a hiperplasia e inibem a diferenciação terminal dos queratinócitos ou como uma resposta indireta à lesão imunomediada dos queratinócitos. A reação epidérmica na psoríase é amplamente restaurada ao normal com supressão imunológica seletiva. Assim, pode-se supor que respostas epidérmicas semelhantes devam ocorrer na presença de ativação imune celular "generalizada", em doenças com infiltrado inflamatório e hiperplasia epidérmica semelhantes, como a DA. De fato, psoríase e DA compartilham características de células T densas e infiltrados de células dendríticas, bem como superexpressão de IL-22 em lesões cutâneas. Essas doenças também compartilham hiperplasia epidérmica semelhante em suas fases crônicas.

O trabalho do grupo de pesquisadores mostrou que a IL-22 é uma citocina chave na patogênese da DA e da psoríase. Os investigadores demonstraram que, na psoríase, o ustekinumab suprime a produção de IL-12, IL-23 e IL-22. Além disso, por RT-PCR, os investigadores demonstraram que a expressão do mRNA da citocina p40 e do IL23R é regulada positivamente na DA em comparação com a pele normal e a psoríase. Os investigadores, portanto, levantam a hipótese de que o ustequinumabe suprimirá a IL-22 e possivelmente também a produção de p40 em lesões de DA e reverterá os defeitos de crescimento/diferenciação epidérmica e a ativação imunológica subjacente e, portanto, suprimirá a atividade da doença. Curiosamente, p40 também foi significativamente regulado para cima na pele com DA não lesiva em comparação com a pele normal.

Embora a DA seja considerada predominantemente uma doença de células do tipo Th2, no estágio crônico, há um grande componente Th1. Até o momento, o mecanismo preciso pelo qual a ativação sequencial das células Th2 e Th1 na DA é alcançada permanece desconhecido. A IL-12 induz a diferenciação e maturação de células Th humanas em células do tipo Th1. Evidências circunstanciais recentes sugerem que, em pacientes com DA, a IL-12 pode facilitar uma mudança do perfil de citocinas do tipo Th2 para Th1. Recentemente, foi demonstrado que a IL-12 está altamente elevada na DA pediátrica e seus níveis foram fortemente associados à gravidade da doença.

A expressão de IL-12 p40 mRNA é significativamente aumentada na pele lesional da DA, sugerindo que a produção local aumentada de IL-12 em células dendríticas e macrófagos pode ser responsável pelo aumento da produção de IFN-γ em lesões crônicas, sugerindo potencialmente que IL- 12 pode ter um papel fundamental na promoção da inflamação na dermatite atópica. Os esteroides tópicos que constituem um dos pilares da terapia na DA são conhecidos por regular negativamente a expressão de IL-12, possivelmente também indicando que a terapia anti-IL-12 direcionada pode ter um papel importante no tratamento da DA.

Recentemente, o paradigma Th1/Th2 em autoimunidade e alergia foi revisitado para incluir um papel para uma nova população de células Th produtoras de IL-17 conhecidas como Th17. As células Th17 são caracterizadas pela produção de citocinas inflamatórias como IL-17A, IL-17F, IL-22 e IL-26. Um dos principais fatores envolvidos no comprometimento de células Th virgens para um fenótipo Th17 é a IL-23.

Pacientes com DA aguda apresentaram aumento de células T Th17 no sangue periférico por citometria de fluxo e coloração de citocinas intracelulares 26, bem como por imuno-histoquímica (IHQ) nas lesões. Uma vez que IL-23 é o principal indutor de células T Th17, bem como células T "T22", a neutralização de IL-23 poderia potencialmente resultar na diminuição do sinal Th17 na DA aguda, bem como na diminuição do sinal "T22/IL22" . Portanto, os investigadores postulam que o ustequinumabe na DA atuará inibindo o desvio Th1 dependente de IL-12 no estágio crônico da DA, bem como o eixo patogênico IL-22/"T22" nesta doença.