Pilotstudie zu Ustekinumab bei Patienten mit chronischer atopischer Dermatitis
Randomisierte Pilotstudie zu Ustekinumab bei Patienten mit chronischer atopischer Dermatitis, die auf eine vorherige Therapie nicht optimal ansprechen
Atopische Dermatitis (AD) ist eine chronische Erkrankung, die mit starkem Juckreiz einhergeht und bei den meisten Patienten die meisten Aspekte des Alltagslebens beeinträchtigt. Akute Entzündungen und eine Beteiligung der Streckmuskeln/Gesichtsmuskeln treten häufig bei Säuglingen auf, wohingegen chronische Entzündungen mit zunehmendem Alter häufiger vorkommen, ebenso wie die Lokalisation in den Flexuren. AD hat einen komplexen Hintergrund, der durch Immunaktivierung, erhöhte epidermale Dicke bei chronisch erkrankter Haut und fehlerhafte Barrierefunktion gekennzeichnet ist. In normaler, gesunder Haut besteht die äußere Schicht der Epidermis, das Stratum Corneum, aus abgeflachten toten Zellen, sogenannten Korneozyten, die durch eine Mischung aus Lipiden und Proteinen zusammengehalten werden. Das Stratum Corneum und insbesondere die Lipidschicht sind für die Bereitstellung einer natürlichen Barrierefunktion von entscheidender Bedeutung, die Wasser in der Haut einschließt und Allergene und Reizstoffe fernhält. Bei Menschen mit AD ist die Barrierefunktion gestört, was zu trockener Haut führt. Wenn die Haut austrocknet, reißt sie und ermöglicht das Eindringen von Allergenen und Reizstoffen.
Leichte AD kann mit Weichmachern und topischen Medikamenten kontrolliert werden. Mittelschwere bis schwere AD ist jedoch äußerst schwer zu kontrollieren und erfordert eine systemische Behandlung, die aufgrund ihrer Undurchführbarkeit und mangelnden Wirksamkeit oft unbefriedigend ist. Für mittelschwere bis schwere AD gibt es nur drei Therapieoptionen, darunter: 1) orale Steroide, 2) Cyclosporin A (CsA), das in den USA nicht weit verbreitet ist, da es nicht von der FDA für AD zugelassen ist, und 3) UV-Phototherapie. Orale Steroide und CsA-Behandlungen haben erhebliche Nebenwirkungen und die UV-Strahlentherapie ist für die Patienten äußerst unbequem. Mehrere biologische Medikamente, wie zum Beispiel TNF-alpha-Hemmer, sind wirksame, praktische und relativ sichere Therapien für Psoriasis, haben jedoch bisher keine Wirksamkeit bei AD gezeigt. Ustekinumab ist ein einzigartiges biologisches Medikament, das speziell auf AD abzielen kann.
Die Forscherstudie wird feststellen, ob es zu einer Umkehrung der Hautdicke und der an der Krankheit beteiligten Immunwege während der Behandlung mit Ustekinumab kommt und welche spezifischen Immunzellen beteiligt sind. Die Forscher sind auch daran interessiert zu verstehen, wie die klinische Umkehrung der Krankheit mit der Gewebeumkehrung der Krankheit korreliert.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Bei Psoriasis wird epidermale Hyperplasie durch eine zugrunde liegende Immunaktivierung ausgelöst, sei es als direkte Reaktion auf Zytokine der IL-20-Familie, die Hyperplasie induziert und die terminale Differenzierung von Keratinozyten hemmt, oder als indirekte Reaktion auf eine immunvermittelte Schädigung von Keratinozyten. Die epidermale Reaktion bei Psoriasis wird durch selektive Immunsuppression weitgehend wieder normalisiert. Daher könnte man die Hypothese aufstellen, dass ähnliche epidermale Reaktionen bei Vorhandensein einer „generalisierten“ zellulären Immunaktivierung bei Krankheiten mit ähnlichem entzündlichem Infiltrat und ähnlicher epidermaler Hyperplasie, wie z. B. AD, auftreten sollten. Tatsächlich haben Psoriasis und AD gemeinsame Merkmale dichter T-Zellen und dendritischer Zellinfiltrate sowie einer Überexpression von IL-22 in Hautläsionen. Diese Krankheiten weisen auch in ihren chronischen Phasen eine ähnliche epidermale Hyperplasie auf.
Die Arbeit der Forschergruppe zeigte, dass IL-22 ein Schlüsselzytokin bei der Pathogenese von AD und Psoriasis ist. Die Forscher haben gezeigt, dass Ustekinumab bei Psoriasis die Produktion von IL-12, IL-23 und IL-22 unterdrückt. Darüber hinaus zeigten die Forscher mittels RT-PCR, dass die mRNA-Expression von p40-Zytokin und IL23R bei AD im Vergleich zu normaler Haut und Psoriasis hochreguliert ist. Die Forscher gehen daher davon aus, dass Ustekinumab die IL-22- und möglicherweise auch die p40-Produktion in AD-Läsionen unterdrückt und sowohl die epidermalen Wachstums-/Differenzierungsdefekte als auch die zugrunde liegende Immunaktivierung umkehrt und somit die Krankheitsaktivität unterdrückt. Interessanterweise wurde auch festgestellt, dass p40 in nicht-läsionaler AD-Haut im Vergleich zu normaler Haut deutlich hochreguliert ist.
Obwohl angenommen wird, dass es sich bei AD überwiegend um eine Erkrankung von Th2-Typ-Zellen handelt, gibt es im chronischen Stadium eine große Th1-Komponente. Bis heute ist der genaue Mechanismus, durch den die sequentielle Aktivierung von Th2- und Th1-Zellen bei AD erreicht wird, unbekannt. IL-12 induziert die Differenzierung und Reifung menschlicher Th-Zellen zu Zellen vom Th1-Typ. Jüngste Indizienbeweise deuten darauf hin, dass IL-12 bei AD-Patienten einen Wechsel vom Th2-Typ- zum Th1-Zytokinprofil erleichtern kann. Kürzlich wurde gezeigt, dass IL-12 bei pädiatrischer AD stark erhöht ist und seine Werte stark mit der Schwere der Erkrankung assoziiert sind.
Die Expression von IL-12-p40-mRNA ist in der Läsionshaut von AD deutlich erhöht, was darauf hindeutet, dass die erhöhte lokale Produktion von IL-12 in dendritischen Zellen und Makrophagen für die erhöhte Produktion von IFN-γ in chronischen Läsionen verantwortlich sein könnte, was möglicherweise darauf hindeutet, dass IL-12 p40-mRNA deutlich erhöht ist. 12 könnte eine entscheidende Rolle bei der Förderung von Entzündungen bei atopischer Dermatitis spielen. Topische Steroide, die eine tragende Säule der AD-Therapie darstellen, regulieren bekanntermaßen die IL-12-Expression stark herunter, was möglicherweise auch darauf hindeutet, dass eine gezielte Anti-IL-12-Therapie eine wichtige Rolle bei der AD-Behandlung spielen könnte.
Kürzlich wurde das Th1/Th2-Paradigma bei Autoimmunität und Allergien überarbeitet, um eine Rolle für eine neue Population von IL-17-produzierenden Th-Zellen, bekannt als Th17, einzubeziehen. Th17-Zellen zeichnen sich durch die Produktion von entzündlichen Zytokinen wie IL-17A, IL-17F, IL-22 und IL-26 aus. Einer der Schlüsselfaktoren bei der Bindung naiver Th-Zellen an einen Th17-Phänotyp ist IL-23.
Bei Patienten mit akuter AD wurde durch Durchflusszytometrie und intrazelluläre Zytokinfärbung 26 sowie durch Immunhistochemie (IHC) in Läsionen ein Anstieg der Th17-T-Zellen im peripheren Blut festgestellt. Da IL-23 der Hauptinduktor von Th17-T-Zellen sowie „T22“-T-Zellen ist, könnte die Neutralisierung von IL-23 möglicherweise sowohl zu einem verminderten Th17-Signal bei akuter AD als auch zu einem verminderten „T22/IL22“-Signal führen . Daher postulieren die Forscher, dass Ustekinumab bei AD sowohl die IL-12-abhängige Th1-Verschiebung im chronischen AD-Stadium als auch die pathogene IL-22/„T22“-Achse bei dieser Krankheit hemmt.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
New York
-
New York, New York, Vereinigte Staaten, 10065
- Rockefeller University
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Sind männlich oder weiblich und zwischen 18 und 75 Jahre alt.
- Sie haben eine mittelschwere bis schwere Alzheimer-Krankheit (bestimmt anhand der objektiven SCORAD-Skala ≥15) und haben in der Vorgeschichte ein Therapieversagen bei mindestens zwei der drei verschiedenen Behandlungskategorien, die in den Einschlusskriterien aufgeführt sind, erlitten.
- Die Patienten müssen mindestens zwei der drei Behandlungskategorien der folgenden Behandlungsmodalitäten versucht und versagt haben:
Kategorie 1: Flüssigkeitszufuhr plus topische Steroide und/oder Antibiotika Kategorie 2: Systemische Steroide und/oder Phototherapie Kategorie 3: Cyclosporin und/oder andere Immunmodulatoren (Methotrexat, CellCept, Immuran, topische Calcineurin-Inhibitoren)
- Patienten, die anfänglich auf Ciclosporin ansprechen, aber nach Absetzen des Arzneimittels keine anhaltende Reaktion zeigen, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt.
- Patienten, die Kontraindikationen für Medikamente der Kategorie 3 haben, dürfen ebenfalls an der Studie teilnehmen.
- Für die folgenden Medikamente ist eine Auswaschphase vor dem Screening erforderlich:
- Cyclosporin/Orale Steroide/Imuran/Mycophenolatmofetil/Andere systemische Immunsuppressiva: 4 Wochen
- Phototherapie/mittelstarke bis hochwirksame topische Kortikosteroide: 2 Wochen
- Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest durchführen und während der Studie und für 6 Monate danach angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden (z. B. Abstinenz, orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar, Barrieremethode mit Spermizid oder wenn sie sich einer Tubenligatur oder einer Hysterektomie unterzogen haben). die letzte Behandlung erhalten. Ebenso müssen Männer, die in der Lage sind, Kinder zu zeugen, geeignete Methoden der Empfängnisverhütung anwenden (z. B. Abstinenz, Barrieremethoden mit Spermiziden oder sich einer chirurgischen Sterilisation wie einer Vasektomie unterzogen haben).
- Nach Ansicht des Prüfarztes müssen sich die Patienten im Allgemeinen in einem guten Gesundheitszustand befinden.
- Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit stabilem chronischem Asthma, die mit inhalativen Kortikosteroiden behandelt werden.
- Die Screening-Labortests müssen folgende Kriterien erfüllen:
Hämoglobin >9 g/dl Leukozytenzahl >3,5 x 109 Zellen/l Neutrophile >1,5 x 109 Zellen/l Blutplättchen >100 x 109 Zellen/l AST/SGOT- und ALT/SGPT-Werte müssen innerhalb des Zweifachen der Obergrenze des Normalwerts liegen das Labor, das den Test durchführt. Der Wert der alkalischen Phosphatase muss innerhalb des Zweifachen der oberen Normgrenze des Labors liegen, das den Test durchführt.
- Sind zum Zeitpunkt des Screenings PPD-negativ.
- Den Patienten ist es gestattet, während der Auswaschphase eine topische Therapie anzuwenden. Dazu gehören Weichmacher und milde Steroide (Klasse 6 oder 7), mit Ausnahme eines Zielbereichs, an dem die Hautbiopsien durchgeführt werden.
Ausschlusskriterien:
- Vorherige Behandlung mit Ustekinumab oder einem anderen Wirkstoff, der speziell auf IL-12 oder 23 abzielt
- Sie haben vor dem Screening eine latente oder aktive granulomatöse Infektion, einschließlich Tuberkulose, Histoplasmose oder Kokzidioidomykose, oder haben häufig Kontakt zu Personen, die eine aktive Tuberkuloseinfektion, eine nicht-tuberkulöse mykobakterielle Infektion oder eine opportunistische Infektion haben
- Sind beim Screening-Besuch aufgrund der Vorgeschichte oder POCT HIV-positiv?
- Sie haben eine aktuelle aktive Hepatitis-B-Infektion (Oberflächenantigen-positiv oder asymptomatische chronische Träger) oder eine Hepatitis-C-Infektion (Anti-HCV-positiv) durch Anamnese und/oder Screening-Test dokumentiert
- Sie haben im letzten Jahr vor dem Screening eine Vorgeschichte von Substanzmissbrauch (Drogen oder Alkohol).
- An einer schwerwiegenden Begleiterkrankung leiden, die den Einsatz systemischer Kortikosteroide erforderlich machen oder die Teilnahme des Patienten an der Studie anderweitig beeinträchtigen könnte
- Schwangere Frauen oder Frauen, die stillen oder stillen möchten. Frauen im gebärfähigen Alter, die planen, innerhalb von 15 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments schwanger zu werden
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Crossover-Aufgabe
- Maskierung: Doppelt
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
|
Experimental: Behandlungsarm (zuerst Ustekinumab, dann Placebo)
Da es sich um ein Crossover-Design handelt, wird jeder Patient 16 Wochen lang im Behandlungsarm der Studie sein.
|
Injektion eines monoklonalen Antikörpers gegen die p40-Untereinheit von IL-12/23
Andere Namen:
Injektion von Placebo
|
|
Placebo-Komparator: Placebo-Arm (zuerst Placebo, dann Ustekinumab)
Da es sich um ein Crossover-Design handelt, befindet sich jeder Patient 16 Wochen lang im Placebo-Arm der Studie.
Wenn ein Patient im Placebo-Arm beginnt, wechselt er in Woche 16 in den Behandlungsarm.
|
Injektion eines monoklonalen Antikörpers gegen die p40-Untereinheit von IL-12/23
Andere Namen:
Injektion von Placebo
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Anteil der SCORAD-50-Reaktion in Woche 16.
Zeitfenster: Woche 16
|
Stärkere Verbesserung gegenüber dem Ausgangsziel SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis) in Woche 16. Die Wirksamkeitsvariable für jede randomisierte Gruppe ist der Anteil der Probanden, die in Woche 16 (beim Crossover) eine Verbesserung von 50 % oder mehr gegenüber ihrem Basisziel SCORAD erreichen. SCORAD-50 ist der prozentuale Rückgang des Ausgangs-SCOARD in Woche 16. SCORAD ist ein klinisches Instrument zur Beurteilung des Ausmaßes und der Schwere von Ekzemen. Die Berechnung basiert auf dem Ausmaß der Beteiligung (Hautbeteiligung) und den subjektiven Symptomen Juckreiz und Schlaflosigkeit. Die SCORAD-Skala reicht von 0 (minimale, niedrigste mögliche Punktzahl, leichter Schweregrad) bis 103 (maximale, höchstmögliche Punktzahl, schwerer Schweregrad) [Übertrag der letzten Beobachtung]. |
Woche 16
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: James Krueger, MD PhD, Rockefeller University
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- JKR-0737
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .