Pilotstudie av Ustekinumab för försökspersoner med kronisk atopisk dermatit

Vid psoriasis drivs epidermal hyperplasi av underliggande immunaktivering, antingen som ett direkt svar på IL-20-familjens cytokiner som inducerar hyperplasi och hämmar keratinocytterminaldifferentiering eller som ett indirekt svar på immunförmedlad skada på keratinocyter. Den epidermala reaktionen vid psoriasis återställs till stor del till det normala med selektiv immunsuppression. Därför kan man anta att liknande epidermala svar bör inträffa i närvaro av "generaliserad" cellulär immunaktivering, i sjukdomar med liknande inflammatoriskt infiltrat och epidermal hyperplasi, såsom AD. Faktum är att psoriasis och AD delar egenskaper hos täta T-celler och dendritiska cellinfiltrat, såväl som överuttryck av IL-22 i hudskador. Dessa sjukdomar delar också liknande epidermal hyperplasi i sina kroniska faser.

Arbete från forskargruppen visade att IL-22 är en nyckelcytokin i patogenesen av både AD och psoriasis. Utredarna har visat att ustekinumab vid psoriasis undertrycker produktionen av IL-12, IL-23 och IL-22. Dessutom visade forskarna med RT-PCR att mRNA-uttrycket av p40-cytokin och IL23R är uppreglerat i AD jämfört med både normal hud och psoriasis. Utredarna antar därför att ustekinumab kommer att undertrycka IL-22 och möjligen även p40-produktion i AD-lesioner och vända både de epidermala tillväxt-/differentieringsdefekterna och den underliggande immunaktiveringen, och därmed undertrycka sjukdomsaktivitet. Intressant nog visade sig p40 också vara signifikant uppreglerad i icke-lesional AD-hud jämfört med normal hud.

Även om AD tros vara övervägande en sjukdom hos celler av Th2-typ, finns det en stor Th1-komponent i det kroniska stadiet. Hittills är den exakta mekanismen genom vilken sekventiell aktivering av Th2- och Th1-celler i AD uppnås okänd. IL-12 inducerar differentiering och mognad av humana Th-celler till celler av Th1-typ. Nya indicier tyder på att IL-12 hos AD-patienter kan underlätta en förändring från Th2-typ till en Th1-cytokinprofil. IL-12 har nyligen visat sig vara mycket förhöjt vid pediatrisk AD och dess nivåer var starkt associerade med sjukdomens svårighetsgrad.

Uttrycket av IL-12 p40 mRNA är signifikant förstärkt i lesional hud från AD, vilket tyder på att den ökade lokala produktionen av IL-12 i dendritiska celler och makrofager kan vara ansvarig för den ökade produktionen av IFN-y i kroniska lesioner, vilket potentiellt tyder på att IL- 12 kan ha en avgörande roll för att främja inflammation vid atopisk dermatit. Topikala steroider som utgör en stöttepelare i terapi vid AD är kända för att kraftigt nedreglera IL-12-uttryck, vilket möjligen också indikerar att riktad anti-IL-12-terapi kan ha en viktig roll vid behandling av AD.

Nyligen har Th1/Th2-paradigmet inom autoimmunitet och allergi återupptagits för att inkludera en roll för en ny population av IL-17-producerande Th-celler kända som Th17. Th17-celler kännetecknas av produktionen av inflammatoriska cytokiner såsom IL-17A, IL-17F, IL-22 och IL-26. En av nyckelfaktorerna involverade i naiv Th-cells engagemang för en Th17-fenotyp är IL-23.

Patienter med akut AD visade sig ha ökade Th17 T-celler i perifert blod genom flödescytometri och intracellulär cytokinfärgning 26 samt genom immunhistokemi (IHC) i lesioner. Eftersom IL-23 är den huvudsakliga induceraren av Th17 T-celler, såväl som "T22" T-celler, kan neutralisering av IL-23 potentiellt resultera i både minskad Th17-signal i akut AD såväl som minskad "T22/IL22"-signal . Därför postulerar utredarna att ustekinumab i AD kommer att verka både hämma det IL-12-beroende Th1-skiftet i kroniskt AD-stadium såväl som den patogena IL-22/"T22"-axeln i denna sjukdom.