만성 아토피 피부염 대상자를 위한 우스테키누맙의 파일럿 연구

건선에서 표피 증식은 증식을 유도하고 각질세포 말단 분화를 억제하는 IL-20 계열 사이토카인에 대한 직접적인 반응이든 각질세포에 대한 면역 매개 손상에 대한 간접적인 반응이든 근본적인 면역 활성화에 의해 유발됩니다. 건선의 표피 반응은 선택적 면역 억제로 대부분 정상으로 회복됩니다. 따라서 유사한 염증 침윤 및 표피 증식증, 예를 들어 AD와 같은 질병에서 "일반화된" 세포 면역 활성화의 존재하에 유사한 표피 반응이 일어나야 한다는 가설을 세울 수 있다. 사실, 건선과 알츠하이머병은 피부 병변에서 IL-22의 과발현뿐만 아니라 치밀한 T 세포와 수지상 세포 침윤의 특징을 공유합니다. 이들 질병은 또한 그들의 만성 단계에서 유사한 표피 증식을 공유한다.

연구자 그룹의 작업은 IL-22가 알츠하이머병과 건선 모두의 병인에서 핵심적인 사이토카인임을 보여주었습니다. 연구자들은 건선에서 우스테키누맙이 IL-12, IL-23 및 IL-22의 생성을 억제한다는 것을 입증했습니다. 또한 RT-PCR을 통해 연구원들은 p40 사이토카인과 IL23R의 mRNA 발현이 정상 피부와 건선에 비해 AD에서 상향 조절된다는 것을 입증했습니다. 따라서 연구자들은 우스테키누맙이 AD 병변에서 IL-22 및 p40 생산을 억제하고 표피 성장/분화 결함과 근본적인 면역 활성화를 역전시켜 질병 활동을 억제할 것이라는 가설을 세웠습니다. 흥미롭게도, p40은 또한 정상 피부와 비교하여 비 병변 AD 피부에서 상당히 상향 조절되는 것으로 밝혀졌습니다.

AD는 주로 Th2 유형 세포의 질병으로 생각되지만 만성 단계에서는 Th1 성분이 많습니다. 현재까지 AD에서 Th2 및 Th1 세포의 순차적 활성화가 달성되는 정확한 메커니즘은 알려지지 않았습니다. IL-12는 인간 Th 세포의 Th1 유형 세포로의 분화 및 성숙을 유도합니다. 최근 상황 증거에 따르면 AD 환자에서 IL-12는 Th2 유형에서 Th1 사이토카인 프로파일로의 변화를 촉진할 수 있습니다. IL-12는 최근 소아 AD에서 매우 높은 것으로 나타났으며 그 수치는 질병 중증도와 밀접한 관련이 있습니다.

IL-12 p40 mRNA의 발현은 AD의 병변 피부에서 유의하게 향상되며, 이는 수지상 세포와 대식세포에서 IL-12의 향상된 국소 생산이 만성 병변에서 IFN-γ 생산 증가의 원인이 될 수 있음을 시사합니다. 12는 아토피성 피부염에서 염증 촉진에 중추적인 역할을 할 수 있습니다. AD 치료의 주류를 구성하는 국소 스테로이드는 IL-12 발현을 강력하게 하향 조절하는 것으로 알려져 있으며, 이는 표적 항 IL-12 요법이 AD 치료에 중요한 역할을 할 수 있음을 나타낼 수 있습니다.

최근 자가면역 및 알레르기의 Th1/Th2 패러다임은 Th17로 알려진 IL-17 생성 Th 세포의 새로운 집단에 대한 역할을 포함하도록 재검토되었습니다. Th17 세포는 IL-17A, IL-17F, IL-22 및 IL-26과 같은 염증성 사이토카인의 생성을 특징으로 합니다. Th17 표현형에 대한 순진한 Th 세포 투입과 관련된 주요 요인 중 하나는 IL-23입니다.

급성 알츠하이머병 환자는 병변의 면역조직화학(IHC)뿐만 아니라 유세포 분석 및 세포내 사이토카인 염색에 의해 말초 혈액에서 Th17 T 세포가 증가한 것으로 밝혀졌습니다. IL-23은 "T22" T 세포뿐만 아니라 Th17 T 세포의 주요 유도제이기 때문에 IL-23의 중화는 잠재적으로 급성 알츠하이머병에서 Th17 신호 감소와 "T22/IL22" 신호 감소를 초래할 수 있습니다. . 따라서 연구자들은 AD에서 우스테키누맙이 만성 AD 단계에서 IL-12-의존성 Th1 이동을 억제할 뿐만 아니라 이 질병에서 병원성 IL-22/"T22" 축 모두를 억제할 것이라고 가정합니다.