Estudio piloto de ustekinumab para sujetos con dermatitis atópica crónica
Estudio piloto aleatorizado de ustekinumab para sujetos con dermatitis atópica crónica que tienen una respuesta subóptima a la terapia previa
La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad crónica asociada a un intenso picor, que afecta a la mayoría de los aspectos de la vida cotidiana en la mayoría de los pacientes. La inflamación aguda y la afectación facial/extensora son comunes en los lactantes, mientras que la inflamación crónica aumenta en prevalencia con la edad, al igual que la localización en las flexuras. La DA tiene antecedentes complejos caracterizados por activación inmunitaria, aumento del grosor epidérmico en pieles con enfermedades crónicas y función de barrera defectuosa. En una piel sana y normal, la capa externa de la epidermis, el estrato córneo, está formado por células muertas aplanadas llamadas corneocitos que se mantienen unidas por una mezcla de lípidos y proteínas. El estrato córneo y, en particular, la capa lipídica son vitales para proporcionar una función de barrera natural que bloquea el agua dentro de la piel y evita la entrada de alérgenos e irritantes. En las personas con EA, la función de barrera es defectuosa, lo que conduce a la piel seca. A medida que la piel se seca, se agrieta permitiendo que los alérgenos e irritantes penetren.
La EA leve se puede controlar con emolientes y medicamentos tópicos. Sin embargo, la EA de moderada a grave es extremadamente difícil de controlar y requiere un tratamiento sistémico que a menudo es insatisfactorio debido a la impracticabilidad y la falta de eficacia. Solo existen tres opciones terapéuticas para la EA de moderada a grave, que incluyen: 1) esteroides orales 2) ciclosporina A (CsA), que no se usa ampliamente en los EE. UU. ya que no está aprobada por la FDA para la EA y 3) fototerapia ultravioleta. Los esteroides orales y los tratamientos con CsA tienen efectos secundarios importantes y la radioterapia UV es muy inconveniente para los pacientes. Varios medicamentos biológicos, como los inhibidores de TNF-alfa, son terapias efectivas, convenientes y relativamente seguras para la psoriasis, pero hasta ahora no han demostrado eficacia en la EA. Ustekinumab es un medicamento biológico único que puede dirigirse específicamente a la EA.
El estudio de los investigadores determinará si hay una reversión del grosor de la piel y las vías inmunitarias involucradas en la enfermedad durante el tratamiento con ustekinumab y qué células inmunitarias específicas están involucradas. Los investigadores también están interesados en comprender cómo se correlacionará la reversión clínica de la enfermedad con la reversión tisular de la enfermedad.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
En la psoriasis, la hiperplasia epidérmica está impulsada por la activación inmunitaria subyacente, ya sea como una respuesta directa a las citoquinas de la familia IL-20 que induce hiperplasia e inhibe la diferenciación terminal de los queratinocitos o como una respuesta indirecta a la lesión de los queratinocitos mediada por el sistema inmunitario. La reacción epidérmica en la psoriasis se restablece en gran medida a la normalidad con la supresión inmunitaria selectiva. Por lo tanto, se podría plantear la hipótesis de que deberían ocurrir respuestas epidérmicas similares en presencia de activación inmunitaria celular "generalizada", en enfermedades con infiltrado inflamatorio e hiperplasia epidérmica similares, como la EA. De hecho, la psoriasis y la EA comparten características de células T densas e infiltrados de células dendríticas, así como una sobreexpresión de IL-22 en las lesiones cutáneas. Estas enfermedades también comparten una hiperplasia epidérmica similar en sus fases crónicas.
El trabajo del grupo de investigadores mostró que la IL-22 es una citocina clave en la patogénesis tanto de la EA como de la psoriasis. Los investigadores han demostrado que en la psoriasis, ustekinumab suprime la producción de IL-12, IL-23 e IL-22. Además, mediante RT-PCR, los investigadores demostraron que la expresión del ARNm de la citocina p40 y el IL23R está regulada al alza en la EA en comparación con la piel normal y la psoriasis. Por lo tanto, los investigadores plantean la hipótesis de que ustekinumab suprimirá la producción de IL-22 y posiblemente también de p40 en las lesiones de DA y revertirá los defectos de diferenciación/crecimiento epidérmico y la activación inmunitaria subyacente y, por lo tanto, suprimirá la actividad de la enfermedad. Curiosamente, también se encontró que p40 estaba significativamente regulado en la piel con DA no lesionada en comparación con la piel normal.
Aunque se cree que la EA es predominantemente una enfermedad de células de tipo Th2, en la etapa crónica hay un gran componente Th1. Hasta la fecha, se desconoce el mecanismo preciso mediante el cual se logra la activación secuencial de las células Th2 y Th1 en la EA. IL-12 induce la diferenciación y maduración de células Th humanas en células de tipo Th1. La evidencia circunstancial reciente sugiere que en los pacientes con EA, la IL-12 puede facilitar un cambio del perfil de citoquinas de tipo Th2 a un perfil de citoquinas Th1. Recientemente se demostró que la IL-12 está muy elevada en la EA pediátrica y sus niveles se asociaron fuertemente con la gravedad de la enfermedad.
La expresión del ARNm de IL-12 p40 aumenta significativamente en la piel lesionada de la DA, lo que sugiere que la producción local mejorada de IL-12 en las células dendríticas y los macrófagos puede ser responsable del aumento de la producción de IFN-γ en las lesiones crónicas, lo que sugiere potencialmente que la IL- 12 puede tener un papel fundamental en la promoción de la inflamación en la dermatitis atópica. Se sabe que los esteroides tópicos que constituyen un pilar de la terapia en la EA regulan fuertemente la expresión de IL-12, lo que posiblemente también indique que la terapia dirigida contra la IL-12 podría tener un papel importante en el tratamiento de la EA.
Recientemente, el paradigma Th1/Th2 en autoinmunidad y alergia ha sido revisado para incluir un papel para una nueva población de células Th productoras de IL-17 conocida como Th17. Las células Th17 se caracterizan por la producción de citocinas inflamatorias como IL-17A, IL-17F, IL-22 e IL-26. Uno de los factores clave implicados en el compromiso de células Th ingenuas con un fenotipo Th17 es la IL-23.
Se encontró que los pacientes con DA aguda tenían células T Th17 aumentadas en sangre periférica mediante citometría de flujo y tinción de citoquinas intracelulares 26, así como mediante inmunohistoquímica (IHC) en las lesiones. Dado que la IL-23 es el principal inductor de las células T Th17, así como de las células T "T22", la neutralización de la IL-23 podría resultar en una disminución de la señal Th17 en la EA aguda y una disminución de la señal "T22/IL22". . Por lo tanto, los investigadores postulan que ustekinumab en la EA actuará tanto inhibiendo el cambio Th1 dependiente de IL-12 en la etapa de EA crónica como el eje patogénico IL-22/"T22" en esta enfermedad.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
New York
-
New York, New York, Estados Unidos, 10065
- Rockefeller University
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Son hombres o mujeres y tienen entre 18 y 75 años.
- Tener EA de moderada a grave (según lo determinado mediante la escala Objective SCORAD ≥15) y antecedentes de fracaso terapéutico con al menos dos de las tres categorías de tratamiento diferentes que se enumeran en los criterios de inclusión.
- Los pacientes deben haber probado y fallado al menos dos de las tres categorías de tratamiento de las siguientes modalidades de tratamiento:
Categoría 1: hidratación más esteroides tópicos y/o antibióticos Categoría 2: esteroides sistémicos y/o fototerapia Categoría 3: ciclosporina y/u otros inmunomoduladores (metotrexato, CellCept, Immuran, inhibidores de calcineurina tópicos)
- Los pacientes que inicialmente responden a la ciclosporina pero que no pueden mantener una respuesta después de suspender el fármaco también serán elegibles.
- Los pacientes que tengan contraindicaciones para los medicamentos de la categoría 3 también podrán participar en el estudio.
- Se requerirá un período de lavado antes de la selección para los siguientes medicamentos:
- Ciclosporina/Esteroides orales/Imuran/Micofenolato de mofetilo/Otros inmunosupresores sistémicos: 4 semanas
- Fototerapia/Corticosteroides tópicos de potencia moderada a alta: 2 semanas
- Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo y estar usando medidas anticonceptivas adecuadas (p. ej., abstinencia, anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino, método de barrera con espermicida o haber tenido una ligadura de trompas o una histerectomía) durante el estudio y durante los 6 meses posteriores. recibiendo el último tratamiento. Del mismo modo, los hombres capaces de engendrar hijos también deben usar métodos apropiados de control de la natalidad (por ejemplo, abstinencia, métodos de barrera con espermicida o esterilización quirúrgica como la vasectomía).
- Los pacientes deben gozar de buena salud en general a juicio del investigador.
- Serán elegibles los pacientes con asma crónica estable, tratados con corticoides inhalados.
- Las pruebas de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios:
Hemoglobina >9 g/dl Recuento de leucocitos >3,5 x 109 células/L Neutrófilos >1,5 x 109 células/L Plaquetas >100 x 109 células/L Los niveles de AST/SGOT y ALT/SGPT deben estar dentro de 2 veces el límite superior normal para el laboratorio que realiza la prueba. Los niveles de fosfatasa alcalina deben estar dentro de 2 veces el límite superior normal para el laboratorio que realiza la prueba.
- Son PPD negativos en el momento de la selección.
- Los pacientes podrán utilizar la terapia tópica durante el período de lavado. Estos incluirán emolientes y esteroides suaves (clase 6 o 7), excepto en un área objetivo que será el sitio para las biopsias de piel.
Criterio de exclusión:
- Tratamiento previo con ustekinumab u otro agente que se dirige específicamente a IL-12 o 23
- Tener antecedentes de infección granulomatosa latente o activa, incluida TB, histoplasmosis o coccidioidomicosis, antes de la selección, o estar en contacto frecuente con personas que portan una infección de TB activa o una infección por micobacterias no tuberculosas o una infección oportunista
- Son VIH positivos por historial o POCT en la visita de selección
- Haber documentado hepatitis B activa actual (antígeno de superficie positivo o portadores crónicos asintomáticos) o infección por hepatitis C (anti-HCV positivo), por historial y/o prueba de detección
- Tener antecedentes de abuso de sustancias (drogas o alcohol) en el último año antes de la evaluación
- Tiene alguna enfermedad concomitante grave que podría requerir el uso de corticosteroides sistémicos o interferir con la participación del paciente en el ensayo.
- Mujeres embarazadas o mujeres que están amamantando o planean amamantar. Mujeres en edad fértil que planean quedar embarazadas dentro de las 15 semanas posteriores a la suspensión del agente del estudio
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Grupo de tratamiento (ustekinumab primero, luego placebo)
Dado que existe un diseño cruzado, cada paciente estará en el brazo de tratamiento durante 16 semanas del estudio.
|
Inyección de anticuerpo monoclonal contra la subunidad p40 de IL-12/23
Otros nombres:
Inyección de placebo
|
|
Comparador de placebos: Brazo de placebo (placebo primero, luego ustekinumab)
Dado que existe un diseño cruzado, cada paciente estará en el grupo de placebo durante 16 semanas del estudio.
Si un paciente comienza en el brazo de placebo, cambiará al brazo de tratamiento en la semana 16.
|
Inyección de anticuerpo monoclonal contra la subunidad p40 de IL-12/23
Otros nombres:
Inyección de placebo
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Proporción de respuesta SCORAD-50 en la semana 16.
Periodo de tiempo: Semana 16
|
Mayor mejoría con respecto a su SCORAD objetivo inicial (SCORing Atopic Dermatitis) en la semana 16. La variable de eficacia para cada grupo aleatorizado es la proporción de sujetos que logran una mejora del 50 % o más desde su SCORAD objetivo inicial en la semana 16 (en el cruce). SCORAD-50 es el porcentaje de disminución del SCOARD inicial en la semana 16. SCORAD es una herramienta clínica utilizada para evaluar la extensión y la gravedad del eczema. El cálculo se basa en la extensión de la afectación (afectación de la piel) y los síntomas subjetivos de picor y pérdida de sueño. La escala SCORAD va de 0 (puntuación mínima, más baja posible, gravedad leve) a 103 (puntuación máxima, más alta posible, gravedad grave) [última observación acumulada]. |
Semana 16
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: James Krueger, MD PhD, Rockefeller University
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- JKR-0737
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .