骨髄線維症の同種異系移植におけるブスルファン-フルダラビンとチオテパ-フルダラビンレジメンを比較する研究 (GITMO-MF2010)

これは、骨髄線維症における同種幹細胞移植のための 2 つの異なる強度低下前処置 (RIC) レジメンの有効性を調査する最初の研究です。 60 人の患者の選択は、実現可能性の理由に基づいています。 手元にある GITMO データは、3 年間の登録期間にわたって、年間 20 人の患者が推定で発生していることを示しています。 サンプル サイズを定義するための基準は、2 つの処理間での検出力の欠如の違いを示すために、統計的な検出力の推定値には従いません。 ただし、基準は、医療システム内で治療を必要とするすべての患者間で 2 つの治療法を比較した場合の全体的な有効性と安全性を反映しています。 この基準は、研究力の最良の推定値を提供します。

骨髄線維症は、進行性貧血、著しい脾腫、髄外造血、全身症状、および急性白血病に進行する重大なリスクを臨床的に特徴とするクローン性造血幹細胞障害です。本態性血小板血症または真性多血症の合併症で、特発性と同様の臨床症状と経過をたどります。 この疾患は主に高齢者に影響を及ぼし、診断時の年齢の中央値は約 65 歳です。 これは、臨床的に定義された予後因子の有無に応じて、全生存期間 (OS) の中央値が 2 ～ 15 年の間で変化する、症状と進化の点で不均一な障害です。 生存に対する予後不良因子には、高齢、著しい貧血、白血球増加症または白血球減少症、異常な核型、全身症状、および循環芽球の存在が含まれます。 さらに、細胞遺伝学的異常、末梢血中の分化34細胞の循環クラスター数の増加、およびヤヌスキナーゼ2変異状態の予後的価値も評価されています。 利用可能な予後スコア システムは、主に臨床変数に基づいています。 最も広く使用されているのは、ヘモグロビン レベルと白血球数に基づく「リール スコア」(Dupriez et al.) です。 メイヨー クリニック グループは、血小板減少症と単球増加症を追加することで、リール スコアを改善しようとしました。 骨髄線維症の研究と治療のための国際ワーキング グループは最近、最大の患者集団を分析する新しいスコアリング システムを提案し、5 つの主要な好ましくない変数を認識しました。年齢 > 65 歳、全身症状の存在、循環芽球 ≥ 1%、貧血および白血球増加です。 . これらの予後システムはすべて、中リスクまたは高リスクの患者 (生存期間の中央値が 1 ～ 4 年) と、予後が良好な患者 (生存期間の中央値が 8 ～ 10 年) を明確に区別できます。

Kroger は、European Group for Blood and Marrow Transplantation を代表して、フルダラビン 180 mg/mq およびブスルファン 8 mg/kg i.v または 10 mg/Kg p.o に基づくコンディショニング療法を受けた主に中リスクまたは高リスク スコアの 104 人の患者に関するデータを報告しました。兄弟または血縁関係のないドナーからの造血幹細胞。 生着率は 99% でした。 1 年間の移植関連死亡率は 16% であり、50 歳以上の患者、中間および高リスクの骨髄線維症の症例、および不一致のドナーからの移植後の患者で有意に増加しました。 5 年全生存率は 67% で、5 年イベントフリー生存率は 51% でした。 再発率は、脾臓摘出患者および移植前の疾患期間が 24 か月を超える場合に高かった。 さらに、Kroger は、このコンディショニング レジメンが、移植前に V617-JAK2 変異を有する患者の 78% でヤヌス キナーゼ 2 陰性を誘発し、+100 日の患者の 59% で骨髄線維症の急速な退縮をもたらし、 +360 日目の患者。 現在、ブスルファン-フルダラビンレジメンは、最大の患者集団でテストされ、実現可能性と臨床的、分子的および組織学的反応の点で最良の結果を示した強度の低いコンディショニングレジメンと見なすことができます。

主任研究者は最近、1986 年から 2006 年までの 20 年間に GITMO の一部である 26 の移植センターで同種造血幹細胞移植を受けた骨髄線維症患者 100 人の集団に関するデータを報告し、患者の影響を遡及的に分析しました。幹細胞移植前および移植関連死亡率（TRM）と全生存率に関する移植手順の疾患の臨床的特徴。 骨髄線維症は、2002 年以来、年間約 15 ～ 17 例の患者が募集されており、依然として幹細胞移植のまれな適応症であることを確認し、コンディショニング レジメン、移植片対宿主病の予防法、および支持療法に関して大きな異質性を観察しました。 1996年以降、移植関連死亡率の有意かつ漸進的な改善が観察されましたが、骨髄破壊的治療レジメンと低強度レジメンで治療された患者の間、または異なる強度低減前処置レジメンで治療された患者の間で、結果に有意な差は認められませんでした。 コンディショニングの強度または準備レジメンに含まれる薬物の種類との間に関連性がないのは、一部には移植手順の大きな不均一性が原因である可能性があります。 ただし、チオテパを含むレジメンが 52 人の患者のうち 24 人 (46%) に投与されたのに対し、他の患者は異種の準備レジメンを受けたことが示されました。 チオテパとシクロホスファミドの組み合わせは、もともと自家移植用に記載されていました。その後、チオテパは、急性白血病の高齢患者、重度の前治療を受けた再発または難治性リンパ腫、および骨髄異形成症候群において、シクロホスファミドおよび/またはフルダラビンに続いて造血幹細胞と組み合わせて、強度の低いコンディショニングレジメンとして 30% の用量減量で使用されました。実現可能性が高く、効果的であること。 これらのプロトコルは両方とも、GITMO に参加している研究者と医師によってイタリアで使用されました。

結論として、本研究の理論的根拠は次のとおりです。

• 骨髄線維症は、イタリア全土で募集可能な患者数が限られている同種移植のまれな適応症です。
• 現時点では、これらの患者の標準的なコンディショニング レジメンをサポートするのに十分なデータはありません。
• GITMO にグループ化されたイタリアの血液学者は、コンディショニング レジメンの選択における一般的な不確実性を克服し、制御された研究でこのまれな状態に対する移植手順の統一された戦略を前向きにテストすることを意図しています。
• したがって、過去5年間にイタリアで最も一般的に使用されているチオテパ-フルダラビンレジメンと、文献で報告されているブスルファン-フルダラビンレジメンの2つの強度の低いコンディショニングレジメンを比較したいと思います。実現可能性と臨床反応の点で最良の結果を達成します。 無作為化された比較は、これらのコンディショニング レジメンの安全性と有効性に関する知識を増やし、第 II 相試験の計画のための仮定を強化する可能性があります。