Vizsgálat a buszulfán-fludarabin és a tiotepa-fludarabin kezelési rendjének összehasonlítására myelofibrosis allogén transzplantációjában (GITMO-MF2010)

Ez az első olyan tanulmány, amely két különböző csökkentett intenzitású kondicionáló (RIC) kezelési mód hatékonyságát vizsgálja allogén őssejt-transzplantációban myelofibrosisban. A 60 beteg kiválasztását megvalósíthatósági okok indokolják. A rendelkezésre álló GITMO-adatok évi húsz beteg becsült halmozódására utalnak egy hároméves beiratkozási időszak alatt. A mintanagyság meghatározásának kritériumai nem követik a statisztikai teljesítménybecsléseket annak bizonyítására, hogy mi a különbség a két kezelés között. A kritériumok azonban tükrözik a két kezelés összehasonlításának általános hatékonyságát és biztonságosságát az egészségügyi rendszeren belüli kezelést igénylő betegek körében. Ez a kritérium kínálja a legjobb becslést a tanulmányi teljesítményre vonatkozóan.

A myelofibrosis egy klonális hematopoietikus őssejt-rendellenesség, amelyet klinikailag progresszív vérszegénység, kifejezett splenomegalia, extramedulláris vérképzés, alkotmányos tünetek és az akut leukémiává való fejlődés jelentős kockázata jellemez. esszenciális thrombocythemia vagy polycythemia vera szövődménye, az idiopátiás formához hasonló klinikai megjelenéssel és lefolyással. A betegség elsősorban az idős embereket érinti, a diagnosztizáláskor átlagosan 65 év. Ez egy heterogén rendellenesség a megjelenés és az evolúció szempontjából, a teljes túlélés mediánja (OS) 2 és 15 év között változik, a klinikailag meghatározott prognosztikai tényezők jelenlététől vagy hiányától függően. A túlélés szempontjából kedvezőtlen prognosztikai tényezők közé tartozik az előrehaladott életkor, kifejezett vérszegénység, leukocitózis vagy leukopénia, abnormális kariotípus, alkotmányos tünetek és keringő blasztok jelenléte. Ezen túlmenően a citogenetikai rendellenességek prognosztikai értékét, a perifériás vérben a differenciálódó 34-es sejtcsoportok megnövekedett számát és a Janus kináz 2 mutációs státuszát is értékelték. A rendelkezésre álló prognosztikai pontszámrendszerek főként klinikai változókon alapulnak. A legszélesebb körben használt „Lille-pontszám” (Dupriez et al.), amely a hemoglobinszinten és a leukocitaszámon alapul. A Mayo Clinic Group megpróbálta javítani a Lille-i pontszámot trombocitopénia és monocitózis hozzáadásával. A Myelofibrosis Kutatási és Kezelési Munkacsoport nemrégiben új pontozási rendszert javasolt, amely a legnagyobb betegpopulációt elemzi, és 5 fő kedvezőtlen változót ismert fel, amelyek a következők voltak: életkor > 65 év, alkotmányos tünetek jelenléte és keringő blasztsejtek ≥ 1%, vérszegénység és leukocitózis. . Mindezek a prognosztikai rendszerek egyértelműen elkülöníthetik a közepes vagy magas kockázatú betegeket (1 és 4 év közötti medián túlélési értékkel) a kedvező prognózisú betegektől (8-10 év medián túlélés).

Kroger az Európai Vér- és Velőtranszplantációs Csoport nevében 104 főként közepes vagy magas kockázatú betegről közölt adatokat, akik 180 mg/mq fludarabinon és 8 mg/kg buszulfánon, intravénásán vagy 10 mg/kg p.o. vérképző őssejtek, amelyek testvérektől vagy nem rokon donoroktól származnak. A beültetés 99% volt; Az 1 éves transzplantációhoz kapcsolódó mortalitás 16% volt, és szignifikánsan megemelkedett az 50 évesnél idősebb betegeknél, közepes és magas kockázatú myelofibrosisban szenvedő esetekben, valamint nem megfelelő donorok transzplantációja után. Az ötéves teljes túlélés 67%, az 5 éves eseménymentes túlélés 51% volt. A visszaesések aránya magasabb volt a lépeltávolított betegeknél, és ha a betegség időtartama a transzplantáció előtt több mint 24 hónap volt. Ezenkívül Kroger arról számolt be, hogy ez a kondicionáló séma a V617-JAK2 mutációt hordozó betegek 78%-ában Janus kináz 2 negativitást indukált a transzplantáció előtt, és a csontvelőfibrózis gyors visszafejlődését idézte elő a betegek 59%-ánál minden nap +100 és 100%-ban betegek napján +360. Jelenleg a buszulfán-fludarabin kezelési rend a csökkentett intenzitású kondicionáló kezelési rendnek tekinthető, amelyet a legnagyobb betegpopuláción teszteltek, és a legjobb eredményeket mutatta a megvalósíthatóság, valamint a klinikai, molekuláris és szövettani válaszok tekintetében.

A vezető kutató a közelmúltban közölt adatokat egy 100 myelofibrosisos beteg populációjáról, akik allogén vérképző őssejt-transzplantáción estek át 26 transzplantációs központban, amelyek a GITMO részét képezik 1986 és 2006 között 20 éves időszakban, és retrospektív módon elemeztük a betegek befolyását. és a betegség klinikai jellemzői az őssejt-transzplantáció előtt és a transzplantációs eljárások során a transzplantációval kapcsolatos mortalitás (TRM) és a teljes túlélés tekintetében. Megerősítettük, hogy a myelofibrosis továbbra is ritka indikációja az őssejt-transzplantációnak, 2002 óta évente mintegy 15-17 eset gyűlt össze, és nagy heterogenitást figyeltünk meg a kondicionáló sémák, a graft versus host betegség profilaxis és a támogató intézkedések tekintetében. Bár 1996 után a transzplantációval összefüggő mortalitás szignifikáns és progresszív javulását figyeltük meg, nem tudtunk kimutatni szignifikáns különbséget a kimenetelben sem a mieloablatív és a csökkentett intenzitású kezeléssel kezelt betegek között, sem a különböző csökkentett intenzitású kondicionáló kezelésekkel kezeltek között. Az összefüggés hiánya a kondicionálás intenzitása vagy a preparatív sémában szereplő gyógyszerek típusa között részben a transzplantációs eljárások nagy heterogenitása miatt következhet be. Kimutattuk azonban, hogy a tiotepát tartalmazó kezelési rendeket 52 betegből 24 (46%) alkalmazták, míg a többi beteg heterogén preparatív sémát kapott. A tiotepa és a ciklofoszfamid kombinációját eredetileg autológ transzplantátumokhoz írták le; ezt követően a tiotepát 30%-os dóziscsökkentéssel alkalmazták csökkentett intenzitású kondicionáló kezelésként ciklofoszfamiddal és/vagy fludarabinnal, majd hematopoietikus őssejtekkel akut leukémiában szenvedő idős betegeknél, erősen előkezelt relapszusos vagy refrakter limfómákban és myelodysplasiás szindrómákban. nagyon megvalósítható és hatékony legyen. Mindkét protokollt Olaszországban használták a GITMO-ban részt vevő kutatók és orvosok.

Összefoglalva, jelen tanulmány indoklása a következő:

• A myelofibrosis ritka indikációja az allogén transzplantációnak, korlátozott számú beteg toborozható az egész olasz régióban.
• Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat a standard kondicionáló kezelés alátámasztására ezeknél a betegeknél.
• A GITMO-hoz tartozó olasz hematológusok szándékaik szerint leküzdeni a kondicionáló kezelési rend megválasztásával kapcsolatos általános bizonytalanságot, és egy kontrollált tanulmányban prospektív módon tesztelni a transzplantációs eljárások egységes stratégiáját erre a ritka állapotra.
• Ezért szeretnénk összehasonlítani két csökkentett intenzitású kondicionáló sémát, a tiotepa-fludarabin kezelést, amely az elmúlt 5 évben a legelterjedtebb volt Olaszországban, és a buszulfán-fludarabin kezelést, amelyről az irodalomban beszámoltak. a legjobb eredmények elérése a megvalósíthatóság és a klinikai válaszok tekintetében. A véletlenszerű összehasonlítás valószínűleg bővíti ismereteinket ezen kondicionáló sémák biztonságosságáról és hatékonyságáról, és megszilárdítja a feltételezéseket a II. fázisú vizsgálat megtervezéséhez.