Studie for å sammenligne busulfan-fludarabin med thiotepa-fludarabin-regime ved allogen transplantasjon for myelofibrose (GITMO-MF2010)

Dette er den første studien som utforsker effekten av to forskjellige regimer med redusert intensitet (RIC) for allogen stamcelletransplantasjon ved myelofibrose. Valget av 60 pasienter er basert på gjennomførbarhetsgrunner. GITMO-data for hånden peker på en estimert opptjening av tjue pasienter per år over en treårs registreringsperiode. Kriterier for å definere utvalgsstørrelse følger ikke statistiske kraftestimater for å demonstrere forskjellen i mangel på det mellom to behandlinger. Kriteriene reflekterer imidlertid den samlede effekten og sikkerheten ved å sammenligne de to behandlingene blant alle pasienter som trenger behandlingen innenfor helsesystemet. Dette kriteriet gir det beste anslaget for studiekraft.

Myelofibrose er en klonal hematopoetisk stamcellelidelse som er klinisk preget av progressiv anemi, markert splenomegali, ekstramedullær hematopoiesis, konstitusjonelle symptomer og en betydelig risiko for utvikling til akutt leukemi myelofibrose kan vises som en primitiv eller idiopatisk lidelse eller, sjeldnere, som en sekundær komplikasjon av essensiell trombocytemi eller polycytemia vera, med en klinisk presentasjon og forløp som ligner den idiopatiske formen. Sykdommen rammer hovedsakelig eldre mennesker, med en medianalder ved diagnose på ca. 65 år. Det er en heterogen lidelse når det gjelder presentasjon og evolusjon, med en median total overlevelse (OS) som varierer mellom 2 og 15 år, avhengig av tilstedeværelse eller fravær av klinisk definerte prognostiske faktorer. Uheldige prognostiske faktorer for overlevelse har inkludert høy alder, markert anemi, leukocytose eller leukopeni, unormal karyotype, konstitusjonelle symptomer og tilstedeværelse av sirkulerende blaster. Dessuten har den prognostiske verdien av cytogenetiske abnormiteter, økt antall sirkulerende klynge av differensiering 34 celler i perifert blod og Janus kinase 2 mutasjonsstatus også blitt evaluert. De tilgjengelige prognostiske skårsystemene er hovedsakelig basert på kliniske variabler. Den mest brukte er 'Lille score' (Dupriez et al.) som er basert på hemoglobinnivå og leukocyttantall. Mayo Clinic Group prøvde å forbedre Lille-skåren ved å legge til trombocytopeni og monocytose. Den internasjonale arbeidsgruppen for myelofibroseforskning og -behandling foreslo nylig et nytt skåringssystem som analyserer den største pasientpopulasjonen og anerkjente 5 ugunstige hovedvariabler som var: alder > 65 år, tilstedeværelse av konstitusjonelle symptomer og sirkulerende blastceller ≥ 1 %, anemi og leukocytose . Alle disse prognostiske systemene kunne klart skille mellom- eller høyrisikopasienter (med en median overlevelse på mellom 1 og 4 år) fra pasienter med en gunstig prognose (median overlevelse på 8-10 år).

Kroger på vegne av European Group for Blood and Marrow Transplantation rapporterte data om 104 pasienter hovedsakelig med middels eller høy risikoskår som fikk et kondisjoneringsregime basert på fludarabin 180 mg/mq og busulfan 8 mg/kg i.v eller 10 mg/kg p.o. hematopoietiske stamceller som kommer fra søsken eller ubeslektede givere. Engraftment var 99 %; 1-års transplantasjonsrelatert dødelighet var 16 % og var signifikant økt hos pasienter over 50 år, i tilfeller med intermediær og høyrisiko myelofibrose og etter transplantasjoner fra donorer som ikke matcher hverandre. Fem års total overlevelse var 67 % og 5 års hendelsesfri overlevelse var 51 %. Tilbakefallsraten var høyere hos splenektomiserte pasienter og hvis sykdomsvarigheten før transplantasjon var >24 måneder. Dessuten rapporterte Kroger at dette kondisjoneringsregimet induserte en Janus kinase 2-negativitet hos 78 % av pasientene som bar V617-JAK2-mutasjonen før transplantasjon og ga en rask regresjon av benmargsfibrose hos 59 % av pasientene daglig +100 og hos 100 % av pasienter på dag +360. Foreløpig kan busulfan-fludarabin-kuren betraktes som kondisjoneringsregimet med redusert intensitet som har blitt testet på den største pasientpopulasjonen og viste de beste resultatene når det gjelder gjennomførbarhet og kliniske, molekylære og histologiske responser.

Hovedetterforskeren har nylig rapportert data om en populasjon på 100 pasienter med myelofibrose som gjennomgikk allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon i 26 transplantasjonssentre som er en del av GITMO i en 20-årsperiode mellom 1986 og 2006, og vi analyserte retrospektivt pasientens påvirkning. og sykdomskliniske trekk før stamcelletransplantasjon og transplantasjonsprosedyrer på transplantasjonsrelatert dødelighet (TRM) og total overlevelse. Vi bekreftet at myelofibrose fortsatt er en sjelden indikasjon for stamcelletransplantasjon med rekruttering av ca. 15-17 tilfeller per år siden 2002 og observerte en stor heterogenitet når det gjelder kondisjoneringsregimer, Graft versus Host Disease profylakse og støttende tiltak. Selv om vi observerte en signifikant og progressiv forbedring av transplantasjonsrelatert dødelighet etter 1996, kunne vi ikke gjenkjenne noen signifikant forskjell i utfall verken mellom pasienter behandlet med myeloablative versus redusert intensitetsregimer eller blant de som ble behandlet med forskjellige kondisjoneringsregimer med redusert intensitet. Mangelen på noen sammenheng mellom intensiteten av kondisjonering eller type medikamenter inkludert i det forberedende regimet kan delvis skyldes den store heterogeniteten til transplantasjonsprosedyrer. Imidlertid viste vi at regimene inkludert thiotepa ble administrert til 24 av 52 pasienter (46%), mens de andre pasientene fikk heterogene preparative regimer. Kombinasjonen av tiotepa og cyklofosfamid ble opprinnelig beskrevet for autologe transplantasjoner; deretter ble thiotepa brukt med en dosereduksjon på 30 % som kondisjoneringsregime med redusert intensitet i forbindelse med cyklofosfamid og/eller fludarabin etterfulgt av hematopoietiske stamceller hos eldre pasienter med akutte leukemier, i sterkt forbehandlede residiverende eller refraktære lymfomer og ved myelodysplastiske syndromer, være svært gjennomførbare og effektive. Begge disse protokollene ble brukt i Italia av forskere og leger som deltok i GITMO.

Avslutningsvis er begrunnelsen for denne studien følgende:

• myelofibrose er en sjelden indikasjon for allogen transplantasjon med et begrenset antall pasienter som kan rekrutteres i hele den italienske regionen.
• For øyeblikket er det ikke tilgjengelig nok data til å støtte et standard kondisjoneringsregime for disse pasientene.
• Italienske hematologer gruppert i GITMO har til hensikt å overvinne den generelle usikkerheten i valget av kondisjoneringsregimet og å teste prospektivt i en kontrollert studie en enhetlig strategi for transplantasjonsprosedyrer for denne sjeldne tilstanden.
• Derfor ønsker vi å sammenligne to kondisjoneringsregimer med redusert intensitet, tiotepa-fludarabin-kuren, som har vært den mest vanlige brukt i Italia de siste 5 årene, og busulfan-fludarabin-kuren, som er rapportert i litteraturen. oppnå de beste resultatene når det gjelder gjennomførbarhet og klinisk respons. En randomisert sammenligning vil sannsynligvis øke vår kunnskap om sikkerhet og effekt av disse kondisjoneringsregimene og konsolidere antakelsene for planleggingen av en fase II-studie.