Estudio para comparar el régimen de busulfán-fludarabina con el de tiotepa-fludarabina en el trasplante alogénico por mielofibrosis (GITMO-MF2010)

Este es el primer estudio que explora la eficacia de dos regímenes diferentes de acondicionamiento de intensidad reducida (RIC) para el trasplante alogénico de células madre en la mielofibrosis. La elección de 60 pacientes se basa en razones de viabilidad. Los datos disponibles de GITMO apuntan a una acumulación estimada de veinte pacientes por año durante un período de inscripción de tres años. Los criterios para definir el tamaño de la muestra no siguen estimaciones de poder estadístico para demostrar la diferencia de falta del mismo entre dos tratamientos. Sin embargo, los criterios reflejan la eficacia y seguridad general de comparar los dos tratamientos entre todos los pacientes que requieren el tratamiento dentro del sistema de salud. Este criterio ofrece la mejor estimación del poder de estudio.

La mielofibrosis es un trastorno clonal de células madre hematopoyéticas que se caracteriza clínicamente por anemia progresiva, esplenomegalia marcada, hematopoyesis extramedular, síntomas constitucionales y un riesgo significativo de evolución a leucemia aguda. complicación de trombocitemia esencial o policitemia vera, con una presentación clínica y curso similar a la forma idiopática. La enfermedad afecta principalmente a personas de edad avanzada, con una mediana de edad en el momento del diagnóstico de unos 65 años. Es un trastorno heterogéneo en cuanto a presentación y evolución, con una mediana de supervivencia global (SG) que varía entre 2 y 15 años, dependiendo de la presencia o ausencia de factores pronósticos clínicamente definidos. Los factores pronósticos adversos para la supervivencia han incluido edad avanzada, anemia marcada, leucocitosis o leucopenia, cariotipo anormal, síntomas constitucionales y presencia de blastos circulantes. Además, también se ha evaluado el valor pronóstico de las anomalías citogenéticas, el aumento del número de células del grupo de diferenciación 34 circulantes en sangre periférica y el estado mutacional de la cinasa 2 de Janus. Los sistemas de puntuación de pronóstico disponibles se basan principalmente en variables clínicas. La más utilizada es la "puntuación de Lille" (Dupriez et al.), que se basa en el nivel de hemoglobina y el recuento de leucocitos. El Grupo de la Clínica Mayo intentó mejorar la puntuación de Lille agregando trombocitopenia y monocitosis. El Grupo de Trabajo Internacional para la Investigación y el Tratamiento de la Mielofibrosis propuso recientemente un nuevo sistema de puntuación que analiza la mayor población de pacientes y reconoció 5 variables desfavorables principales que fueron: edad > 65 años, presencia de síntomas constitucionales y células blásticas circulantes ≥ 1 %, anemia y leucocitosis . Todos estos sistemas de pronóstico podrían separar claramente a los pacientes de riesgo intermedio o alto (con una mediana de supervivencia que oscila entre 1 y 4 años) de los pacientes con pronóstico favorable (mediana de supervivencia de 8-10 años).

Kroger, en nombre del Grupo Europeo para el Trasplante de Sangre y Médula, informó datos sobre 104 pacientes, principalmente con puntaje de riesgo intermedio o alto, que recibieron un régimen de acondicionamiento basado en fludarabina 180 mg/mq y busulfán 8 mg/kg i.v o 10 mg/Kg p.o y células madre hematopoyéticas provenientes de hermanos o donantes no emparentados. El injerto fue del 99%; La mortalidad relacionada con el trasplante a 1 año fue del 16 % y aumentó significativamente en pacientes mayores de 50 años, en casos con mielofibrosis de riesgo intermedio y alto y después de trasplantes de donantes incompatibles. La supervivencia global a los cinco años fue del 67 % y la supervivencia libre de eventos a los cinco años fue del 51 %. La tasa de recaída fue mayor en los pacientes esplenectomizados y si la duración de la enfermedad antes del trasplante era >24 meses. Además, Kroger informó que este régimen de acondicionamiento indujo una negatividad de Janus quinasa 2 en el 78 % de los pacientes portadores de la mutación V617-JAK2 antes del trasplante y produjo una regresión rápida de la fibrosis de la médula ósea en el 59 % de los pacientes al día +100 y en el 100 % de los pacientes. pacientes en el día +360. En la actualidad, el régimen de busulfán-fludarabina podría considerarse como el régimen de acondicionamiento de intensidad reducida que se ha probado en la mayor población de pacientes y ha demostrado los mejores resultados en términos de viabilidad y respuestas clínicas, moleculares e histológicas.

El Investigador Principal ha informado recientemente datos sobre una población de 100 pacientes con mielofibrosis que se sometieron a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en 26 centros de trasplante que forman parte de GITMO en un período de 20 años entre 1986 y 2006 y analizamos retrospectivamente la influencia del paciente y las características clínicas de la enfermedad antes del trasplante de células madre y de los procedimientos de trasplante sobre la mortalidad relacionada con el trasplante (TRM) y la supervivencia general. Confirmamos que la mielofibrosis sigue siendo una indicación rara para el trasplante de células madre con el reclutamiento de aproximadamente 15-17 casos por año desde 2002 y observamos una gran heterogeneidad en términos de regímenes de acondicionamiento, profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped y medidas de apoyo. Aunque observamos una mejora significativa y progresiva de la mortalidad relacionada con el trasplante después de 1996, no pudimos reconocer ninguna diferencia significativa en el resultado entre los pacientes tratados con regímenes mieloablativos versus de intensidad reducida o entre los tratados con diferentes regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida. La falta de asociación entre la intensidad del acondicionamiento o el tipo de fármacos incluidos en el régimen preparatorio podría deberse en parte a la gran heterogeneidad de los procedimientos de trasplante. Sin embargo, mostramos que los regímenes que incluían tiotepa se administraron a 24 de 52 pacientes (46 %), mientras que los demás pacientes recibieron regímenes preparatorios heterogéneos. La combinación de tiotepa y ciclofosfamida se describió originalmente para trasplantes autólogos; luego se usó tiotepa con una reducción de la dosis del 30 % como régimen de acondicionamiento de intensidad reducida en asociación con ciclofosfamida y/o fludarabina seguido de células madre hematopoyéticas en pacientes de edad avanzada con leucemias agudas, en linfomas en recaída o refractarios muy tratados previamente y en síndromes mielodisplásicos, demostrando ser altamente factible y efectivo. Ambos protocolos fueron utilizados en Italia por investigadores y médicos que participan en GITMO.

En conclusión, los fundamentos del presente estudio son los siguientes:

• la mielofibrosis es una indicación rara para el trasplante alogénico con un número limitado de pacientes reclutables en toda la región italiana.
• En la actualidad no hay suficientes datos disponibles para respaldar un régimen de acondicionamiento estándar para estos pacientes.
• Los hematólogos italianos agrupados en GITMO tienen la intención de superar la incertidumbre general en la elección del régimen de acondicionamiento y probar prospectivamente en un estudio controlado una estrategia uniforme de procedimientos de trasplante para esta rara condición.
• Por lo tanto, queremos comparar dos regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida, el régimen de tiotepa-fludarabina, que ha sido el más común utilizado en Italia en los últimos 5 años, y el de busulfán-fludarabina, que se ha informado en la literatura para lograr los mejores resultados en términos de factibilidad y respuestas clínicas. Es probable que una comparación aleatoria aumente nuestro conocimiento sobre la seguridad y la eficacia de estos regímenes de acondicionamiento y consolide la suposición para la planificación de un ensayo de fase II.