Studie zum Vergleich von Busulfan-Fludarabin mit Thiotepa-Fludarabin-Behandlung bei allogener Transplantation bei Myelofibrose (GITMO-MF2010)

Dies ist die erste Studie, die die Wirksamkeit von zwei verschiedenen Konditionierungsschemata mit reduzierter Intensität (RIC) für die allogene Stammzelltransplantation bei Myelofibrose untersucht. Die Auswahl von 60 Patienten basiert auf Machbarkeitsgründen. Die vorliegenden GITMO-Daten weisen auf eine geschätzte Zunahme von zwanzig Patienten pro Jahr über einen Aufnahmezeitraum von drei Jahren hin. Die Kriterien für die Definition der Stichprobengröße folgen nicht den statistischen Power-Schätzungen, um den Unterschied zwischen zwei Behandlungen zu demonstrieren. Die Kriterien spiegeln jedoch die allgemeine Wirksamkeit und Sicherheit des Vergleichs der beiden Behandlungen bei allen Patienten wider, die die Behandlung innerhalb des Gesundheitssystems benötigen. Dieses Kriterium bietet die beste Schätzung für die Studienleistung.

Myelofibrose ist eine klonale hämatopoetische Stammzellerkrankung, die klinisch gekennzeichnet ist durch fortschreitende Anämie, ausgeprägte Splenomegalie, extramedulläre Hämatopoese, konstitutionelle Symptome und ein erhebliches Risiko, sich zu einer akuten Leukämie zu entwickeln. Myelofibrose kann als primitive oder idiopathische Erkrankung oder seltener als sekundäre Erkrankung auftreten Komplikation einer essentiellen Thrombozythämie oder Polycythaemia vera, mit ähnlichem klinischem Erscheinungsbild und Verlauf wie bei der idiopathischen Form. Die Krankheit betrifft hauptsächlich ältere Menschen mit einem Durchschnittsalter bei Diagnose von etwa 65 Jahren. Es ist eine heterogene Erkrankung in Bezug auf Präsentation und Entwicklung, mit einem medianen Gesamtüberleben (OS), das zwischen 2 und 15 Jahren variiert, abhängig vom Vorhandensein oder Fehlen klinisch definierter prognostischer Faktoren. Zu den ungünstigen prognostischen Faktoren für das Überleben gehörten fortgeschrittenes Alter, ausgeprägte Anämie, Leukozytose oder Leukopenie, abnormaler Karyotyp, konstitutionelle Symptome und das Vorhandensein von zirkulierenden Blasten. Darüber hinaus wurde auch der prognostische Wert von zytogenetischen Anomalien, einer erhöhten Anzahl zirkulierender Cluster of Differentiation 34-Zellen im peripheren Blut und des Januskinase-2-Mutationsstatus bewertet. Die verfügbaren prognostischen Score-Systeme basieren hauptsächlich auf klinischen Variablen. Am weitesten verbreitet ist der „Lille-Score“ (Dupriez et al.), der auf dem Hämoglobinspiegel und der Leukozytenzahl basiert. Die Mayo Clinic Group versuchte, den Lille-Score zu verbessern, indem sie Thrombozytopenie und Monozytose hinzufügte. Die International Working Group for Myelofibrose Research and Treatment hat kürzlich ein neues Bewertungssystem vorgeschlagen, das die größte Patientenpopulation analysiert und 5 ungünstige Hauptvariablen erkannt hat, nämlich: Alter > 65 Jahre, Vorhandensein von konstitutionellen Symptomen und zirkulierende Blastenzellen ≥ 1 %, Anämie und Leukozytose . Alle diese Prognosesysteme konnten Patienten mit mittlerem oder hohem Risiko (mit einer medianen Überlebenszeit zwischen 1 und 4 Jahren) klar von Patienten mit einer günstigen Prognose (mediane Überlebenszeit von 8–10 Jahren) trennen.

Kroger berichtete im Namen der European Group for Blood and Marrow Transplantation über Daten von 104 Patienten, hauptsächlich mit mittlerem oder hohem Risiko-Score, die eine Konditionierungsbehandlung basierend auf Fludarabin 180 mg/mq und Busulfan 8 mg/kg i.v. oder 10 mg/kg p.o. erhielten hämatopoetische Stammzellen, die von Geschwistern oder nicht verwandten Spendern stammen. Die Transplantation betrug 99 %; Die transplantationsbedingte 1-Jahres-Sterblichkeit betrug 16 % und war bei Patienten über 50 Jahren, in Fällen mit Myelofibrose mit mittlerem und hohem Risiko und nach Transplantationen von nicht übereinstimmenden Spendern signifikant erhöht. Das 5-Jahres-Gesamtüberleben betrug 67 % und das ereignisfreie 5-Jahres-Überleben 51 %. Die Rezidivrate war höher bei splenektomierten Patienten und wenn die Krankheitsdauer vor der Transplantation > 24 Monate betrug. Darüber hinaus berichtete Kroger, dass dieses Konditionierungsschema bei 78 % der Patienten mit der V617-JAK2-Mutation vor der Transplantation eine Januskinase-2-Negativität induzierte und bei 59 % der Patienten täglich +100 und bei 100 % eine rasche Regression der Knochenmarkfibrose hervorrief Patienten am Tag +360. Derzeit könnte das Busulfan-Fludarabin-Regime als das Konditionierungsregime mit reduzierter Intensität angesehen werden, das an der größten Patientenpopulation getestet wurde und die besten Ergebnisse in Bezug auf Durchführbarkeit und klinisches, molekulares und histologisches Ansprechen zeigte.

Der leitende Prüfarzt hat kürzlich Daten über eine Population von 100 Patienten mit Myelofibrose berichtet, die sich einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation in 26 Transplantationszentren, die Teil des GITMO sind, in einem Zeitraum von 20 Jahren zwischen 1986 und 2006 unterzogen, und wir analysierten retrospektiv den Einfluss des Patienten und klinische Merkmale der Krankheit vor der Stammzelltransplantation und von Transplantationsverfahren auf die transplantationsbedingte Mortalität (TRM) und das Gesamtüberleben. Wir bestätigten, dass Myelofibrose eine seltene Indikation für eine Stammzelltransplantation bleibt, mit der Rekrutierung von etwa 15-17 Fällen pro Jahr seit 2002, und beobachteten eine große Heterogenität in Bezug auf Konditionierungsschemata, Graft-versus-Host-Disease-Prophylaxe und unterstützende Maßnahmen. Obwohl wir nach 1996 eine signifikante und fortschreitende Verbesserung der transplantationsbedingten Sterblichkeit beobachteten, konnten wir keinen signifikanten Unterschied im Ergebnis feststellen, weder zwischen Patienten, die mit myeloablativen versus reduzierter Intensität behandelt wurden, noch zwischen Patienten, die mit unterschiedlichen Konditionierungsschemata mit reduzierter Intensität behandelt wurden. Das Fehlen eines Zusammenhangs zwischen der Intensität der Konditionierung oder der Art der Medikamente, die in der präparativen Behandlung enthalten sind, könnte teilweise auf die große Heterogenität der Transplantationsverfahren zurückzuführen sein. Wir zeigten jedoch, dass die Regime mit Thiotepa 24 von 52 Patienten (46 %) verabreicht wurden, während die anderen Patienten heterogene präparative Regime erhielten. Die Kombination von Thiotepa und Cyclophosphamid wurde ursprünglich für autologe Transplantate beschrieben; dann wurde Thiotepa mit einer Dosisreduktion von 30 % als Konditionierungsschema mit reduzierter Intensität in Verbindung mit Cyclophosphamid und/oder Fludarabin, gefolgt von hämatopoetischen Stammzellen, bei älteren Patienten mit akuter Leukämie, bei stark vorbehandelten rezidivierten oder refraktären Lymphomen und bei myelodysplastischen Syndromen angewendet sehr gut durchführbar und effektiv sein. Diese beiden Protokolle wurden in Italien von Forschern und Ärzten verwendet, die an GITMO teilnahmen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Gründe für die vorliegende Studie die folgenden sind:

• Myelofibrose ist eine seltene Indikation für eine allogene Transplantation mit einer begrenzten Anzahl von Patienten, die in der gesamten italienischen Region rekrutiert werden können.
• Zum jetzigen Zeitpunkt sind keine ausreichenden Daten verfügbar, um ein Standardkonditionierungsschema für diese Patienten zu unterstützen.
• Im GITMO zusammengeschlossene italienische Hämatologen wollen die allgemeine Unsicherheit bei der Wahl des Konditionierungsregimes überwinden und prospektiv in einer kontrollierten Studie eine einheitliche Strategie von Transplantationsverfahren für diese seltene Erkrankung testen.
• Daher möchten wir zwei Konditionierungsregime mit reduzierter Intensität vergleichen, das Thiotepa-Fludarabin-Regime, das in den letzten 5 Jahren in Italien am häufigsten angewendet wurde, und das Busulfan-Fludarabin-Regime, über das in der Literatur berichtet wurde Erzielen Sie die besten Ergebnisse in Bezug auf Machbarkeit und klinisches Ansprechen . Ein randomisierter Vergleich wird wahrscheinlich unser Wissen über die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Konditionierungsschemata erweitern und die Annahmen für die Planung einer Phase-II-Studie festigen.