Estudo para comparar busulfan-fludarabina com esquema de tiotepa-fludarabina em transplante alogênico para mielofibrose (GITMO-MF2010)

Este é o primeiro estudo a explorar a eficácia de dois diferentes regimes de condicionamento de intensidade reduzida (RIC) para transplante alogênico de células-tronco na mielofibrose. A escolha de 60 pacientes é baseada em razões de viabilidade. Os dados do GITMO disponíveis apontam para um acréscimo estimado de vinte pacientes por ano durante um período de inscrição de três anos. Os critérios para definir o tamanho da amostra não seguem estimativas de poder estatístico para demonstrar a diferença da falta dele entre dois tratamentos. No entanto, os critérios refletem a eficácia geral e a segurança da comparação dos dois tratamentos entre todos os pacientes que necessitam do tratamento no sistema de saúde. Este critério oferece a melhor estimativa para o poder do estudo.

A mielofibrose é um distúrbio clonal das células-tronco hematopoiéticas que se caracteriza clinicamente por anemia progressiva, esplenomegalia acentuada, hematopoiese extramedular, sintomas constitucionais e risco significativo de evolução para leucemia aguda. complicação de trombocitemia essencial ou policitemia vera, com apresentação clínica e curso semelhantes à forma idiopática. A doença afeta principalmente pessoas idosas, com idade mediana ao diagnóstico de cerca de 65 anos. É uma doença heterogênea em termos de apresentação e evolução, com sobrevida global (SG) mediana variando entre 2 e 15 anos, dependendo da presença ou ausência de fatores prognósticos clinicamente definidos. Fatores prognósticos adversos para sobrevida incluem idade avançada, anemia acentuada, leucocitose ou leucopenia, cariótipo anormal, sintomas constitucionais e presença de blastos circulantes. Além disso, o valor prognóstico de anormalidades citogenéticas, aumento do número de cluster circulante de células de diferenciação 34 no sangue periférico e estado mutacional Janus quinase 2 também foi avaliado. Os sistemas de pontuação de prognóstico disponíveis são baseados principalmente em variáveis ​​clínicas. O mais amplamente utilizado é o 'escore de Lille' (Dupriez et al.), que se baseia no nível de hemoglobina e na contagem de leucócitos. O Mayo Clinic Group tentou melhorar o escore de Lille adicionando trombocitopenia e monocitose. O Grupo de Trabalho Internacional para Pesquisa e Tratamento de Mielofibrose propôs recentemente um novo sistema de pontuação analisando a maior população de pacientes e reconheceu 5 principais variáveis ​​desfavoráveis ​​que foram: idade > 65 anos, presença de sintomas constitucionais e blastos circulantes ≥ 1%, anemia e leucocitose . Todos esses sistemas prognósticos poderiam separar claramente pacientes de risco intermediário ou alto (com sobrevida média variando entre 1 e 4 anos) de pacientes com prognóstico favorável (sobrevida média de 8-10 anos).

Kroger, em nome do Grupo Europeu de Transplante de Sangue e Medula, relatou dados de 104 pacientes, principalmente com escore de risco intermediário ou alto, que receberam um regime de condicionamento baseado em fludarabina 180 mg/mq e busulfan 8 mg/kg i.v ou 10 mg/kg p.o e células-tronco hematopoiéticas provenientes de irmãos ou doadores não aparentados. O enxerto foi de 99%; A mortalidade relacionada ao transplante em 1 ano foi de 16% e aumentou significativamente em pacientes com mais de 50 anos, em casos com mielofibrose de risco intermediário e alto e após transplantes de doadores incompatíveis. A sobrevida global em cinco anos foi de 67% e a sobrevida livre de eventos em cinco anos foi de 51%. A taxa de recidiva foi maior em pacientes esplenectomizados e se a duração da doença antes do transplante foi > 24 meses. Além disso, Kroger relatou que esse regime de condicionamento induziu uma negatividade da Janus quinase 2 em 78% dos pacientes portadores da mutação V617-JAK2 antes do transplante e produziu uma rápida regressão da fibrose da medula óssea em 59% dos pacientes durante o dia +100 e em 100% dos pacientes no dia +360. Atualmente, o regime busulfan-fludarabina pode ser considerado como o regime de condicionamento de intensidade reduzida que foi testado na maior população de pacientes e demonstrou os melhores resultados em termos de viabilidade e respostas clínicas, moleculares e histológicas.

O Pesquisador Principal relatou recentemente dados sobre uma população de 100 pacientes com mielofibrose submetidos a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas em 26 centros de transplante que fazem parte do GITMO em um período de 20 anos entre 1986 e 2006 e analisamos retrospectivamente a influência do paciente e características clínicas da doença antes do transplante de células-tronco e de procedimentos de transplante na mortalidade relacionada ao transplante (TRM) e sobrevida global. Confirmámos que a mielofibrose continua a ser uma indicação rara de transplante de células estaminais com o recrutamento de cerca de 15-17 casos por ano desde 2002 e observamos uma grande heterogeneidade em termos de regimes de condicionamento, profilaxia da Doença do Enxerto versus Hospedeiro e medidas de suporte. Embora tenhamos observado uma melhora significativa e progressiva da mortalidade relacionada ao transplante após 1996, não pudemos reconhecer nenhuma diferença significativa no resultado entre pacientes tratados com regimes mieloablativos versus esquemas de intensidade reduzida ou entre aqueles tratados com diferentes regimes de condicionamento de intensidade reduzida. A falta de associação entre a intensidade do condicionamento ou o tipo de drogas incluídas no esquema preparatório pode ser em parte devido à grande heterogeneidade dos procedimentos de transplante. No entanto, mostramos que os regimes incluindo tiotepa foram administrados a 24 dos 52 pacientes (46%), enquanto os outros pacientes receberam regimes preparativos heterogêneos. A combinação de tiotepa e ciclofosfamida foi originalmente descrita para transplantes autólogos; então tiotepa foi usado com uma redução de 30% da dose como regime de condicionamento de intensidade reduzida em associação com ciclofosfamida e/ou fludarabina seguido de células-tronco hematopoiéticas em pacientes idosos com leucemias agudas, em linfomas recidivantes ou refratários fortemente pré-tratados e em síndromes mielodisplásicas, mostrando ser altamente viável e eficaz. Ambos os protocolos foram usados ​​na Itália por pesquisadores e médicos participantes do GITMO.

Em conclusão, o racional do presente estudo é o seguinte:

• a mielofibrose é uma indicação rara de transplante alogênico com um número limitado de pacientes recrutáveis ​​em toda a região italiana.
• No momento, não há dados suficientes disponíveis para apoiar um regime de condicionamento padrão para esses pacientes.
• Hematologistas italianos agrupados no GITMO pretendem superar a incerteza geral na escolha do regime de condicionamento e testar prospectivamente em estudo controlado uma estratégia uniforme de procedimentos de transplante para essa rara condição.
• Portanto, queremos comparar dois regimes de condicionamento de intensidade reduzida, o regime tiotepa-fludarabina, que tem sido o mais utilizado na Itália nos últimos 5 anos, e o regime busulfan-fludarabina, que tem sido relatado na literatura para alcançar os melhores resultados em termos de viabilidade e respostas clínicas. É provável que uma comparação aleatória aumente nosso conhecimento sobre segurança e eficácia desses regimes de condicionamento e consolide suposições para o planejamento de um estudo de fase II.