골수 섬유증에 대한 동종 이식에서 Busulfan-fludarabine과 Thiotepa-fludarabine 요법을 비교하는 연구 (GITMO-MF2010)
골수 섬유증 치료를 위한 조혈 세포의 동종 이식 전 Busulfan-fludarabine 감소 강도 컨디셔닝(RIC)과 Thiotepa-fludarabine RIC 요법을 비교하기 위한 전향적, 제2상 무작위 연구
이 연구는 골수 섬유증 치료를 위한 조혈 세포의 동종이식 이식 전에 부설판-플루다라빈 감소 강도 조절(RIC)과 티오테파-플루다라빈 RIC 요법을 비교하기 위한 전향적 다기관 2상 시험으로 수행될 예정입니다.
이 연구의 1차 종점은 골수 섬유증에서 동종 줄기 세포 이식을 위한 두 가지 다른 RIC 요법의 무진행 생존을 비교하는 것입니다.
무진행생존기간은 무작위배정일로부터 처음으로 문서화된 질병 진행 또는 재발(International Working Group Consensus Criteria에 따름) 또는 모든 원인으로 인한 사망일까지의 시간으로 정의됩니다. 연구 완료 시점에 진행되지도 않고 사망하지도 않은 환자 또는 후속 조치에 실패한 환자는 본 연구를 위한 질병 진행에 대한 마지막 추적 데이터에서 중도절단됩니다.
연구 개요
상세 설명
이것은 골수 섬유증에서 동종이계 줄기 세포 이식을 위한 두 가지 다른 강도 감소 컨디셔닝(RIC) 요법의 효능을 탐구하는 첫 번째 연구입니다. 60명의 환자를 선택하는 것은 타당성 이유를 기반으로 합니다. GITMO 데이터는 3년 등록 기간 동안 매년 20명의 환자가 발생할 것으로 추정됩니다. 표본 크기를 정의하는 기준은 두 치료 사이에 부족의 차이를 입증하기 위해 통계적 검정력 추정치를 따르지 않습니다. 그러나 그 기준은 의료 시스템 내에서 치료가 필요한 모든 환자들 사이에서 두 치료를 비교하는 전반적인 효능과 안전성을 반영합니다. 이 기준은 연구의 힘에 대한 최상의 추정치를 제공합니다.
골수 섬유증은 임상적으로 진행성 빈혈, 현저한 비장 비대, 골수외 조혈, 체질적 증상 및 급성 백혈병으로 발전할 상당한 위험을 특징으로 하는 클론성 조혈 줄기 세포 장애입니다. 본태성 혈소판증가증 또는 진성적혈구증가증의 합병증으로 특발성 형태와 유사한 임상양상 및 경과를 보인다. 이 질병은 주로 노인들에게 영향을 미치며 진단 시 평균 연령은 약 65세입니다. 그것은 임상적으로 정의된 예후 인자의 유무에 따라 전체 생존(OS) 중앙값이 2년에서 15년 사이인 프리젠테이션 및 진화 측면에서 이질적인 장애입니다. 생존에 대한 불리한 예후 인자에는 고령, 현저한 빈혈, 백혈구 증가증 또는 백혈구 감소증, 비정상적인 핵형, 체질 증상 및 순환 모세포의 존재가 포함됩니다. 또한, 세포유전학적 이상, 말초 혈액 내 분화 34 세포의 순환 클러스터 수 증가 및 야누스 키나아제 2 돌연변이 상태의 예후적 가치도 평가되었습니다. 사용 가능한 예후 점수 시스템은 주로 임상 변수를 기반으로 합니다. 가장 널리 사용되는 것은 헤모글로빈 수준과 백혈구 수를 기반으로 하는 'Lille 점수'(Duprez et al.)입니다. Mayo Clinic Group은 혈소판감소증과 단핵구증을 추가하여 Lille 점수를 개선하려고 했습니다. 골수 섬유증 연구 및 치료를 위한 국제 실무 그룹은 최근 최대 환자 집단을 분석하는 새로운 채점 시스템을 제안하고 다음과 같은 5가지 주요 불리한 변수를 인식했습니다: 연령 > 65세, 전신 증상의 존재 및 순환 모세포 ≥ 1%, 빈혈 및 백혈구 증가증 . 이러한 모든 예후 시스템은 중등도 또는 고위험 환자(중간 생존 기간이 1~4년)와 호의적인 예후(중간 생존 기간 8-10년)를 명확하게 구분할 수 있습니다.
혈액 및 골수 이식을 위한 유럽 그룹을 대신하여 Kroger는 플루다라빈 180mg/mq 및 부설판 8mg/kg i.v 또는 10mg/Kg p.o에 기초한 컨디셔닝 요법을 받은 주로 중간 또는 높은 위험 점수를 가진 104명의 환자에 대한 데이터를 보고했습니다. 형제자매 또는 혈연 관계가 아닌 기증자로부터 얻은 조혈 줄기 세포. 생착률은 99%였고; 1년 이식 관련 사망률은 16%였으며 50세 이상의 환자, 중간 및 고위험 골수 섬유증의 경우 및 일치하지 않는 기증자로부터의 이식 후 크게 증가했습니다. 5년 전체 생존율은 67%였으며 5년 무사고 생존율은 51%였습니다. 비장절제술을 받은 환자와 이식 전 질병 기간이 24개월 이상인 경우 재발률이 더 높았습니다. 또한, Kroger는 이 컨디셔닝 요법이 이식 전에 V617-JAK2 돌연변이를 보유한 환자의 78%에서 야누스 키나아제 2 음성을 유도했으며 환자의 59%에서 골수 섬유증의 빠른 퇴행을 생성했다고 보고했습니다. +360일에 환자. 현재, 부설판-플루다라빈 요법은 최대 규모의 환자 집단에서 테스트되었고 실행 가능성 및 임상적, 분자적 및 조직학적 반응 측면에서 최상의 결과를 입증한 감소된 강도의 컨디셔닝 요법으로 간주될 수 있습니다.
연구책임자는 최근 1986년부터 2006년까지 20년 동안 GITMO의 일부인 26개 이식 센터에서 동종이계 조혈모세포이식을 받은 골수 섬유증 환자 100명에 대한 데이터를 보고했으며 우리는 후향적으로 환자의 영향을 분석했습니다. 줄기 세포 이식 전 질병 임상 특징 및 이식 관련 사망률(TRM) 및 전체 생존에 대한 이식 절차. 우리는 골수 섬유증이 2002년 이후 매년 약 15-17건의 모집으로 줄기 세포 이식에 대한 드문 적응증으로 남아 있음을 확인했으며 컨디셔닝 요법, 이식편대숙주병 예방 및 지원 조치 측면에서 큰 이질성을 관찰했습니다. 우리는 1996년 이후 이식 관련 사망률의 유의미하고 점진적인 개선을 관찰했지만, 골수 절제 요법과 강도 감소 요법으로 치료받은 환자 사이 또는 다른 강도 감소 조건화 요법으로 치료받은 환자 사이에서 결과의 유의미한 차이를 인식할 수 없었습니다. 컨디셔닝의 강도 또는 준비 요법에 포함된 약물 유형 사이의 연관성이 없는 것은 부분적으로 이식 절차의 큰 이질성 때문일 수 있습니다. 그러나 우리는 티오테파를 포함한 요법이 52명의 환자 중 24명(46%)에게 투여된 반면, 다른 환자들은 이질적인 분취 요법을 받았다는 것을 보여주었다. 티오테파와 시클로포스파미드의 조합은 원래 자가 이식에 대해 기술되었습니다. 그런 다음 티오테파를 시클로포스파미드 및/또는 플루다라빈과 함께 30% 용량 감소와 함께 사용한 후 조혈 줄기 세포를 급성 백혈병 노인 환자, 과도하게 사전 치료한 재발성 또는 불응성 림프종 및 골수이형성 증후군에서 사용했습니다. 실현 가능성이 높고 효과적이어야 합니다. 이 두 가지 프로토콜은 GITMO에 참여하는 연구원과 의사가 이탈리아에서 사용했습니다.
결론적으로 본 연구의 근거는 다음과 같다.
- 골수 섬유증은 전체 이탈리아 지역에서 모집 가능한 환자 수가 제한된 동종 이식에 대한 드문 적응증입니다.
- 현재 이 환자들을 위한 표준 컨디셔닝 요법을 뒷받침할 충분한 데이터가 없습니다.
- GITMO에 그룹화된 이탈리아 혈액학자들은 컨디셔닝 요법 선택의 일반적인 불확실성을 극복하고 통제된 연구에서 이 희귀한 조건에 대한 이식 절차의 균일한 전략을 전향적으로 테스트하려고 합니다.
- 따라서 우리는 지난 5년 동안 이탈리아에서 가장 일반적으로 사용된 티오테파-플루다라빈 요법과 관련 문헌에 보고된 부설판-플루다라빈 요법의 두 가지 감소된 강도의 컨디셔닝 요법을 비교하고자 합니다. 타당성 및 임상 반응 측면에서 최상의 결과를 얻을 수 있습니다. 무작위 비교는 이러한 컨디셔닝 요법의 안전성과 효능에 대한 우리의 지식을 증가시키고 2상 시험 계획을 위한 가정을 통합할 가능성이 있습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Alessandria, 이탈리아
- Azienda Ospedaliera SS Antonio e Biagio
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Ancona, 이탈리아
- Clinica di Ematologia - Ospedali Riuniti di Ancona
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Bergamo, 이탈리아
- Divisione di Ematologia - Ospedali Papa Giovanni XXIII
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Brescia, 이탈리아
- AO Spedali Civili di Brescia- USD - TMO Adulti
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Catania, 이탈리아
- Ospedale Ferrarotto - Ematologia
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Firenze, 이탈리아
- Cattedra di Ematologia - Azienda Ospedaliera di Careggi
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Foggia, 이탈리아
- Ematologia e Centro Trapianti Midollo Osseo - Ospedale IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza
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Genova, 이탈리아
- AOU IRCCS San Martino - IST
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Lecce, 이탈리아
- Ospedale Panico
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Milano, 이탈리아
- Divisione di Ematologia - Istituto Nazionale dei Tumori
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Modena, 이탈리아
- Divisione Ematologia - Azienda Ospedaliera Universitaria - Policlinico -
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Palermo, 이탈리아
- AO Ospedali Riuniti Villa Sofia - Cervello
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Palermo, 이탈리아
- Dipartimento Oncologico La Maddalena
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Pavia, 이탈리아, 27100
- Fondazione Irccs San Matteo
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Pescara, 이탈리아
- Dip. di Ematologia - Unità di Terapia Intensiva Ematologica per il Trapianto Emopoietico - Ospedale Civile di Pescara
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Reggio Calabria, 이탈리아
- Centro Unico Regionale Trapianti di Midollo Osseo - Ospedale Bianchi-Melacino-Morelli
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Reggio Emilia, 이탈리아
- Arciospedale S. M. Novella
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Roma, 이탈리아
- Cattedra di Ematologia - Università La Sapienza
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Taranto, 이탈리아
- Ospedale San Giuseppe Moscato
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Torino, 이탈리아
- Ematologia 2 - ASO San Giovanni Battista
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Udine, 이탈리아
- A.O. Santa Maria della Misericordia
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 연령 ≥ 18 ≤ 70세
- 본태성혈소판증가증 또는 진성적혈구증가증 후 원발성 또는 속발성 골수 섬유증
- 다음의 좋지 않은 예후 인자 중 하나: Hb < 10 g/dL 또는 백혈구 >25x109/L 또는 > 1% 말초 혈액의 순환 모세포 또는 체질 증상
- 성능 상태(Karnofsky)≥ 60%
- 조혈 세포 이식 동반이환 점수 ≤ 5
- 서면 동의서
제외 기준:
-≥ 말초 혈액 및/또는 골수에서 20% 모세포
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 대한 양성 혈청학적 마커
- 급성 B형 간염 바이러스(HBV) 또는 급성 C형 간염 바이러스(HCV) 감염
중증의 돌이킬 수 없는 신장, 간, 폐 또는 심장 질환: -- 총 빌리루빈, 혈청 글루타메이트 옥살로아세테이트 트랜스아미나제(SGOT) 또는 혈청 글루타메이트 피루브산 트랜스아미나제(SGPT) > 5 정상 상한치;
- 좌심실 박출률 < 40%;
- 클리어런스 크레아티닌 < 30 ml/min;
- 일산화탄소(DLCO)에 대한 폐의 확산 능력 < 30% 및/또는 보조 산소 공급.
- 임신 또는 수유
- 활동적이고 통제되지 않는 모든 감염
기증자:
- 연령 ≥ 18 < 65세
- 고해상도 DNA 기반 HLA-A, -B, -C, -DRB1, 유형별 인간 백혈구 항원(HLA)-동일 형제 기증자
- 고해상도 DNA 기반 인간 백혈구 항원-A, 인간 백혈구 항원-B, 인간 백혈구 항원-C, 인간 백혈구 항원-DRB1 유형별 인간 백혈구 항원(HLA)-동일한 비혈연 기증자. 하나의 대립유전자 불일치(클래스 I)는 최대 60세까지 수용자에게 허용될 수 있습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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활성 비교기: A: 플루다라빈 + 부설판
골수 섬유증에서 동종 줄기 세포 이식을 위한 Fludarabine 및 Busulphan(Busilvex)을 사용한 기존 컨디셔닝 요법
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플루다라빈 30mg/m2/d, -8일에서 3일 및 Busulphan(Busilvex) 0,8mg/Kg/i.v.
-5,-4일에 용량 x 4회 용량 및 -3일에 용량 x 2회, 총 용량 8 mg/Kg) 동종이식 이전(0일)
다른 이름들:
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실험적: B: 플루다라빈 + 티오테파
골수 섬유증에서 동종 줄기 세포 이식을 위한 Fludarabine 및 Thiotepa를 사용한 감소된 강도의 컨디셔닝
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Fludarabine 30 mg/m2/d -8일에서 -3일까지 Thiotepa 6 mg/Kg 2회 용량(-4일, -3일) 동종 이식 전(0일)
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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1년에 무진행 생존
기간: 무작위 배정 1년 후 평가
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이 연구의 1차 종점은 골수 섬유증에서 동종 줄기 세포 이식을 위한 두 가지 다른 RIC 요법의 무진행 생존을 비교하는 것입니다. 무진행생존기간은 무작위배정일로부터 처음으로 문서화된 질병 진행 또는 재발(International Working Group Consensus Criteria에 따름) 또는 모든 원인으로 인한 사망일까지의 시간으로 정의됩니다. 연구 완료 시점에 진행되지도 않고 사망하지도 않은 환자 또는 후속 조치에 실패한 환자는 본 연구를 위한 질병 진행에 대한 마지막 추적 데이터에서 중도절단됩니다. |
무작위 배정 1년 후 평가
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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안전성 및 효능 프로파일: 비재발 사망률
기간: 무작위 배정 1년 후 평가
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비재발 사망률(NRM)은 동종 줄기 세포 이식 후 악성 종양의 진행 이외의 다른 원인으로 인한 사망으로 정의됩니다.
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무작위 배정 1년 후 평가
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안전성 및 효능 프로필: 전체 생존
기간: 무작위 배정 1년 후 평가
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전체 생존은 무작위 배정과 임의의 원인으로 인한 사망 날짜 또는 최종 분석을 위한 데이터 컷오프 날짜에 환자가 살아있는 것으로 알려진 마지막 날짜(검열된 관찰) 사이의 시간으로 정의됩니다.
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무작위 배정 1년 후 평가
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안전성 및 효능 프로파일: 반응
기간: 무작위 배정 1년 후 평가
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임상 혈액학적 및 조직학적 반응률
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무작위 배정 1년 후 평가
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안전성 및 효능 프로필: 분자 완화
기간: 무작위 배정 1년 후 평가
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분자 마커가 있는 환자의 분자 관해율(IWG 합의 기준에 따름)
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무작위 배정 1년 후 평가
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안전성 및 효능 프로파일: 생착
기간: 참가자는 입원 기간 동안 추적될 것이며 예상 평균 30일
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생착의 누적 빈도.
생착일은 혈액 과립구 수가 0.5 x 109/L로 증가하는 처음 3일 연속으로 정의됩니다.
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참가자는 입원 기간 동안 추적될 것이며 예상 평균 30일
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급성 이식편대숙주병(aGvHD)
기간: 이식 날짜부터 이식 후 최대 100일까지 평가된 aCGVD의 첫 번째 사건 날짜까지
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EBMT(European Group for Blood and Marrow Transplantation) 데이터에서 사용 가능한 정보는 발병 날짜와 aGvHD의 최대 등급에 관한 것입니다.
따라서 경쟁 위험 설정에서 aGvHD의 확률을 추정하는 것이 가능합니다(사망은 경쟁 이벤트입니다. 재발/진행이 경쟁 이벤트인지 여부는 의사와 논의해야 합니다).
정의에 따라, aGvHD를 경험하지 않고 100일째에 살아있는(재발/진행 없음) 환자는 검열됩니다.
대부분의 환자에서 발병 날짜가 누락된 경우 분석은 로지스틱 회귀 모델로 분석되는 aGvHD의 발생에만 집중할 수 있습니다.
그러나 이 방법은 중도절단된 관측치의 비율이 무시할 수 없거나 100일 이전에 경쟁 이벤트가 발생한 경우 올바르지 않습니다.
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이식 날짜부터 이식 후 최대 100일까지 평가된 aCGVD의 첫 번째 사건 날짜까지
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만성 이식편대숙주병(cGvHD)
기간: 이식 후 +100일부터 등록 후 최대 1년까지 평가된 cGVHD에 대한 첫 번째 이벤트 날짜까지
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가능한 경우 cGvHD의 1°발생 날짜에 대한 정보를 사용할 수 있는 경우 경쟁 이벤트의 사망(및 가능한 재발/진행)인 이벤트까지의 시간 결과로 분석해야 합니다. 데이터는 마지막 추적 조사에서 cGvHD의 에피소드 없이 살아 있는(재발/무진행) 환자에 대해 검열됩니다.
cGvHD는 100일 이상 생존하는 환자에 대해서만 정의되기 때문에 생존 모델은 100일에서 왼쪽 절단을 고려해야 합니다. 또는 cGvHD 발생 시간을 100일부터 계산해야 합니다.
cGvHD의 시점에 대한 정보를 사용할 수 없는 경우 고려되는 결과는 발생이며 사용되는 통계 모델은 로지스틱 회귀입니다.
100일 이상 생존한 환자만이 cGvHD 발병 위험이 있는 것으로 간주되므로 분석은 이러한 환자로 제한되어야 합니다.
물론 이 분석은 죽음과 검열의 발생을 고려하지 않았기 때문에 만족스럽지 않다.
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이식 후 +100일부터 등록 후 최대 1년까지 평가된 cGVHD에 대한 첫 번째 이벤트 날짜까지
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Francesca Patriarca, MD, Azienda Ospedaliera Santa Maria della Misericordia di Udine
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 2010-022052-23 GITMO - MF2010
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