Badanie porównujące busulfan-fludarabinę ze schematem tiotepa-fludarabina w transplantacji allogenicznej z powodu zwłóknienia szpiku (GITMO-MF2010)

Jest to pierwsze badanie mające na celu zbadanie skuteczności dwóch różnych schematów kondycjonowania o zmniejszonej intensywności (RIC) w przypadku allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych w zwłóknieniu szpiku. Wybór 60 pacjentów opiera się na przesłankach wykonalności. Dostępne dane GITMO wskazują na szacunkową liczbę dwudziestu pacjentów rocznie w trzyletnim okresie rejestracji. Kryteria definiowania wielkości próby nie są zgodne z szacunkami mocy statystycznej w celu wykazania różnicy lub jej braku między dwoma zabiegami. Jednak kryteria odzwierciedlają ogólną skuteczność i bezpieczeństwo porównania tych dwóch metod leczenia wśród wszystkich pacjentów wymagających leczenia w ramach systemu opieki zdrowotnej. To kryterium daje najlepsze oszacowanie siły badania.

Zwłóknienie szpiku jest chorobą klonalnych hematopoetycznych komórek macierzystych, która klinicznie charakteryzuje się postępującą niedokrwistością, wyraźnym powiększeniem śledziony, hematopoezą pozaszpikową, objawami ogólnoustrojowymi i znacznym ryzykiem przekształcenia się w ostrą białaczkę. powikłanie nadpłytkowości samoistnej lub czerwienicy prawdziwej, o obrazie klinicznym i przebiegu zbliżonym do postaci idiopatycznej. Choroba dotyka głównie osoby w podeszłym wieku, a mediana wieku w chwili rozpoznania wynosi około 65 lat. Jest to zaburzenie heterogenne pod względem prezentacji i ewolucji, z medianą przeżycia całkowitego (OS) wahającą się od 2 do 15 lat, w zależności od obecności lub braku klinicznie zdefiniowanych czynników prognostycznych. Niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi dla przeżycia były zaawansowany wiek, wyraźna niedokrwistość, leukocytoza lub leukopenia, nieprawidłowy kariotyp, objawy ogólnoustrojowe i obecność krążących blastów. Ponadto oceniono wartość prognostyczną nieprawidłowości cytogenetycznych, zwiększonej liczby krążących klasterów różnicowania 34 komórek we krwi obwodowej oraz stanu mutacji kinazy janusowej 2. Dostępne systemy ocen prognostycznych opierają się głównie na zmiennych klinicznych. Najszerzej stosowana jest „skala Lille” (Dupriez i wsp.), która opiera się na poziomie hemoglobiny i liczbie leukocytów. Grupa Kliniki Mayo próbowała poprawić wynik Lille, dodając małopłytkowość i monocytozę. Międzynarodowa Grupa Robocza ds. Badań i Leczenia Mielofibrozy niedawno zaproponowała nowy system punktacji, analizując największą populację pacjentów i rozpoznając 5 głównych niekorzystnych zmiennych, którymi były: wiek > 65 lat, obecność objawów ogólnoustrojowych i krążących komórek blastycznych ≥ 1%, niedokrwistość i leukocytoza . Wszystkie te systemy prognostyczne mogą wyraźnie oddzielać pacjentów średniego lub wysokiego ryzyka (z medianą przeżycia w zakresie od 1 do 4 lat) od pacjentów z korzystnym rokowaniem (mediana przeżycia 8-10 lat).

Kroger w imieniu Europejskiej Grupy Transplantacji Krwi i Szpiku zgłosił dane dotyczące 104 pacjentów, głównie z pośrednim lub wysokim wskaźnikiem ryzyka, którzy otrzymali schemat kondycjonujący oparty na fludarabinie 180 mg/m2 pc. i busulfanie 8 mg/kg dożylnie lub 10 mg/kg p.o i hematopoetyczne komórki macierzyste pochodzące od rodzeństwa lub dawców niespokrewnionych. Wszczepienie wyniosło 99%; Roczna śmiertelność związana z przeszczepem wynosiła 16% i była istotnie wyższa u pacjentów w wieku powyżej 50 lat, w przypadkach zwłóknienia szpiku średniego i wysokiego ryzyka oraz po przeszczepach od dawców niedopasowanych. Pięcioletnie całkowite przeżycie wyniosło 67%, a 5-letnie przeżycie wolne od zdarzeń wyniosło 51%. Częstość nawrotów była wyższa u pacjentów po splenektomii i jeśli czas trwania choroby przed przeszczepem wynosił >24 miesiące. Ponadto Kroger poinformował, że ten schemat kondycjonowania wywołał ujemną aktywność kinazy Janus 2 u 78% pacjentów będących nosicielami mutacji V617-JAK2 przed przeszczepem i spowodował szybką regresję zwłóknienia szpiku kostnego u 59% pacjentów dziennie +100 i u 100% pacjentów w dniu +360. Obecnie schemat leczenia busulfanem z fludarabiną można uznać za schemat kondycjonowania o zmniejszonej intensywności, który został przetestowany na największej populacji pacjentów i wykazał najlepsze wyniki pod względem wykonalności oraz odpowiedzi klinicznych, molekularnych i histologicznych.

Główny badacz niedawno przedstawił dane dotyczące populacji 100 pacjentów ze zwłóknieniem szpiku, którzy przeszli allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w 26 ośrodkach transplantacyjnych należących do GITMO w okresie 20 lat między 1986 a 2006 r. i klinicznych cech choroby przed przeszczepieniem komórek macierzystych oraz procedur przeszczepu na śmiertelność związaną z przeszczepem (TRM) i całkowity czas przeżycia. Potwierdziliśmy, że zwłóknienie szpiku pozostaje rzadkim wskazaniem do przeszczepu komórek macierzystych z rekrutacją około 15-17 przypadków rocznie od 2002 roku i zaobserwowaliśmy dużą niejednorodność pod względem schematów kondycjonowania, profilaktyki choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi i środków wspomagających. Chociaż zaobserwowaliśmy znaczącą i postępującą poprawę śmiertelności związanej z przeszczepami po 1996 r., nie mogliśmy stwierdzić żadnej znaczącej różnicy w wynikach ani między pacjentami leczonymi schematami mieloablacyjnymi a pacjentami o zmniejszonej intensywności, ani między pacjentami leczonymi różnymi schematami kondycjonowania o zmniejszonej intensywności. Brak jakiegokolwiek związku między intensywnością kondycjonowania lub rodzajem leków zawartych w schemacie preparatywnym może częściowo wynikać z dużej heterogeniczności procedur transplantacyjnych. Wykazaliśmy jednak, że schematy zawierające tiotepę podawano 24 z 52 pacjentów (46%), podczas gdy inni pacjenci otrzymywali heterogeniczne schematy preparatywne. Połączenie tiotepy i cyklofosfamidu zostało pierwotnie opisane dla autologicznych przeszczepów; następnie tiotepę stosowano z 30% redukcją dawki jako schemat kondycjonowania o zmniejszonej intensywności w połączeniu z cyklofosfamidem i (lub) fludarabiną, a następnie hematopoetycznymi komórkami macierzystymi u pacjentów w podeszłym wieku z ostrymi białaczkami, w ciężko leczonych wcześniej nawrotowych lub opornych na leczenie chłoniakach oraz w zespołach mielodysplastycznych, wykazując być wysoce wykonalne i skuteczne. Oba te protokoły były używane we Włoszech przez naukowców i lekarzy uczestniczących w GITMO.

Podsumowując, przesłanki niniejszego badania są następujące:

• zwłóknienie szpiku jest rzadkim wskazaniem do przeszczepu allogenicznego z ograniczoną liczbą pacjentów rekrutowanych w całym regionie Włoch.
• W chwili obecnej nie ma wystarczających danych na poparcie standardowego schematu kondycjonowania dla tych pacjentów.
• Włoscy hematolodzy zrzeszeni w GITMO zamierzają przezwyciężyć ogólną niepewność co do wyboru schematu kondycjonowania i prospektywnie przetestować w kontrolowanym badaniu jednolitą strategię procedur przeszczepiania dla tego rzadkiego schorzenia.
• Dlatego chcemy porównać dwa schematy kondycjonowania o zmniejszonej intensywności, schemat tiotepa-fludarabina, który był najczęściej stosowany we Włoszech w ciągu ostatnich 5 lat, oraz schemat busulfan-fludarabina, który został opisany w literaturze osiągnąć najlepsze wyniki pod względem wykonalności i odpowiedzi klinicznych. Randomizowane porównanie prawdopodobnie zwiększy naszą wiedzę na temat bezpieczeństwa i skuteczności tych schematów kondycjonowania i skonsoliduje założenia dotyczące planowania badania fazy II.