Исследование по сравнению режимов бусульфан-флударабин и тиотепа-флударабин при аллогенной трансплантации по поводу миелофиброза (GITMO-MF2010)

Это первое исследование, посвященное изучению эффективности двух различных режимов кондиционирования с пониженной интенсивностью (RIC) для аллогенной трансплантации стволовых клеток при миелофиброзе. Выбор 60 пациентов основан на целесообразности. Имеющиеся данные GITMO указывают на приблизительное поступление двадцати пациентов в год в течение трехлетнего периода регистрации. Критерии определения размера выборки не следуют статистическим оценкам мощности, чтобы продемонстрировать разницу в ее отсутствии между двумя видами лечения. Однако критерии отражают общую эффективность и безопасность сравнения двух методов лечения среди всех пациентов, нуждающихся в лечении в рамках системы здравоохранения. Этот критерий предлагает наилучшую оценку способности к обучению.

Миелофиброз представляет собой клональное заболевание гемопоэтических стволовых клеток, которое клинически характеризуется прогрессирующей анемией, выраженной спленомегалией, экстрамедуллярным гемопоэзом, конституциональными симптомами и значительным риском развития острого лейкоза. Миелофиброз может проявляться как первичное или идиопатическое заболевание или, реже, как вторичное заболевание. осложнение эссенциальной тромбоцитемии или истинной полицитемии, с клинической картиной и течением, сходным с идиопатической формой. Заболевание поражает в основном пожилых людей, средний возраст при постановке диагноза составляет около 65 лет. Это гетерогенное заболевание с точки зрения проявления и эволюции, при этом медиана общей выживаемости (ОВ) колеблется от 2 до 15 лет в зависимости от наличия или отсутствия клинически определенных прогностических факторов. Неблагоприятные прогностические факторы для выживания включают пожилой возраст, выраженную анемию, лейкоцитоз или лейкопению, аномальный кариотип, конституциональные симптомы и наличие циркулирующих бластов. Кроме того, оценивалось прогностическое значение цитогенетических аномалий, увеличения числа циркулирующих клеток кластера дифференцировки 34 в периферической крови и мутационного статуса янус-киназы 2. Доступные прогностические системы оценки в основном основаны на клинических переменных. Наиболее широко используется «оценка Лилля» (Dupriez et al.), которая основана на уровне гемоглобина и количестве лейкоцитов. Группа Mayo Clinic Group попыталась улучшить оценку Лилля, добавив тромбоцитопению и моноцитоз. Международная рабочая группа по исследованию и лечению миелофиброза недавно предложила новую систему оценки, анализируя самую большую популяцию пациентов, и определила 5 основных неблагоприятных переменных, а именно: возраст > 65 лет, наличие конституциональных симптомов и циркулирующих бластных клеток ≥ 1%, анемию и лейкоцитоз. . Все эти прогностические системы могли четко отделить пациентов с промежуточным или высоким риском (с медианой выживаемости от 1 до 4 лет) от пациентов с благоприятным прогнозом (медиана выживаемости 8-10 лет).

Kroger от имени Европейской группы трансплантации крови и костного мозга сообщил данные о 104 пациентах, в основном со средним или высоким уровнем риска, которые получали режим кондиционирования, основанный на флударабине 180 мг/мкв и бусульфане 8 мг/кг в/в или 10 мг/кг перорально и гемопоэтические стволовые клетки от братьев и сестер или неродственных доноров. Приживление составило 99%; Летальность в течение 1 года после трансплантации составила 16% и была значительно выше у пациентов старше 50 лет, в случаях миелофиброза промежуточного и высокого риска, а также после трансплантаций от несовместимых доноров. Пятилетняя общая выживаемость составила 67 %, а 5-летняя бессобытийная выживаемость — 51 %. Частота рецидивов была выше у пациентов со спленэктомией и при длительности заболевания до трансплантации >24 мес. Более того, Kroger сообщил, что этот режим кондиционирования индуцировал отрицательную реакцию на янус-киназу 2 у 78% пациентов, несущих мутацию V617-JAK2 до трансплантации, и вызывал быструю регрессию фиброза костного мозга у 59% пациентов через день +100 и у 100% пациентов после трансплантации. пациентов в день +360. В настоящее время режим бусульфан-флударабин можно рассматривать как режим кондиционирования с пониженной интенсивностью, который был протестирован на самой большой популяции пациентов и продемонстрировал наилучшие результаты с точки зрения осуществимости и клинических, молекулярных и гистологических ответов.

Главный исследователь недавно сообщил данные о популяции из 100 пациентов с миелофиброзом, которым была проведена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в 26 центрах трансплантации, входящих в состав GITMO, за 20-летний период между 1986 и 2006 годами, и мы ретроспективно проанализировали влияние и клинические особенности заболевания перед трансплантацией стволовых клеток и процедур трансплантации на смертность, связанную с трансплантацией (TRM) и общую выживаемость. Мы подтвердили, что миелофиброз остается редким показанием для трансплантации стволовых клеток с набором около 15-17 случаев в год с 2002 года, и наблюдали большую неоднородность с точки зрения режимов кондиционирования, профилактики болезни «трансплантат против хозяина» и поддерживающих мер. Хотя мы наблюдали значительное и прогрессирующее снижение смертности, связанной с трансплантацией, после 1996 г., мы не смогли обнаружить каких-либо существенных различий в результатах ни между пациентами, получавшими миелоаблативную схему по сравнению со схемами пониженной интенсивности, ни среди пациентов, получавших различные схемы кондиционирования пониженной интенсивности. Отсутствие какой-либо связи между интенсивностью кондиционирования или типом препаратов, включенных в подготовительный режим, может быть отчасти связано с большой разнородностью трансплантационных процедур. Однако мы показали, что схемы, включающие тиотепу, применялись у 24 из 52 пациентов (46%), тогда как остальные пациенты получали гетерогенные препаративные схемы. Комбинация тиотепа и циклофосфамида первоначально была описана для аутологичных трансплантатов; затем тиотепа была использована с 30% снижением дозы в качестве режима кондиционирования с пониженной интенсивностью в сочетании с циклофосфамидом и/или флударабином с последующим введением гемопоэтических стволовых клеток у пожилых пациентов с острыми лейкозами, при тяжело предлеченных рецидивирующих или рефрактерных лимфомах и при миелодиспластических синдромах. быть весьма осуществимым и эффективным. Оба эти протокола использовались в Италии исследователями и врачами, участвовавшими в GITMO.

В заключение, обоснование настоящего исследования состоит в следующем:

• миелофиброз является редким показанием для аллогенной трансплантации с ограниченным числом пациентов, которых можно привлечь во всем итальянском регионе.
• В настоящее время нет достаточных данных для поддержки стандартного режима кондиционирования для этих пациентов.
• Итальянские гематологи, сгруппированные в GITMO, намерены преодолеть общую неопределенность в выборе режима кондиционирования и проспективно проверить в контролируемом исследовании единую стратегию процедур трансплантации для этого редкого заболевания.
• Таким образом, мы хотим сравнить два режима кондиционирования с пониженной интенсивностью, режим тиотепа-флударабин, который был наиболее распространенным в Италии за последние 5 лет, и режим бусульфан-флударабин, о котором сообщалось в литературе. достичь наилучших результатов с точки зрения осуществимости и клинических ответов. Рандомизированное сравнение, вероятно, расширит наши знания о безопасности и эффективности этих режимов кондиционирования и укрепит предположения для планирования исследования фазы II.