Étude comparant le régime busulfan-fludarabine avec le régime thiotépa-fludarabine dans la transplantation allogénique pour la myélofibrose (GITMO-MF2010)

Il s'agit de la première étude à explorer l'efficacité de deux régimes différents de conditionnement à intensité réduite (RIC) pour la greffe allogénique de cellules souches dans la myélofibrose. Le choix de 60 patients est basé sur des raisons de faisabilité. Les données GITMO disponibles indiquent une accumulation estimée de vingt patients par an sur une période d'inscription de trois ans. Les critères de définition de la taille de l'échantillon ne suivent pas les estimations de puissance statistique afin de démontrer la différence d'absence de celle-ci entre deux traitements. Cependant, les critères reflètent l'efficacité et la sécurité globales de la comparaison des deux traitements parmi tous les patients nécessitant le traitement au sein du système de santé. Ce critère offre la meilleure estimation de la puissance d'étude.

La myélofibrose est une maladie clonale des cellules souches hématopoïétiques cliniquement caractérisée par une anémie progressive, une splénomégalie marquée, une hématopoïèse extramédullaire, des symptômes constitutionnels et un risque important d'évolution vers une leucémie aiguë. La myélofibrose peut apparaître comme une maladie primitive ou idiopathique ou, moins fréquemment, comme une maladie secondaire. complication de la thrombocytémie essentielle ou de la polycythémie vraie, avec une présentation clinique et une évolution similaires à la forme idiopathique. La maladie touche principalement les personnes âgées, avec un âge médian au moment du diagnostic d'environ 65 ans. Il s'agit d'une pathologie hétérogène en terme de présentation et d'évolution, avec une médiane de survie globale (SG) variant entre 2 et 15 ans, selon la présence ou l'absence de facteurs pronostiques cliniquement définis. Les facteurs pronostiques défavorables pour la survie ont inclus l'âge avancé, une anémie marquée, une leucocytose ou une leucopénie, un caryotype anormal, des symptômes constitutionnels et la présence de blastes circulants. De plus, la valeur pronostique des anomalies cytogénétiques, l'augmentation du nombre de grappes circulantes de différenciation 34 cellules dans le sang périphérique et le statut mutationnel de Janus kinase 2 ont également été évalués. Les systèmes de scores pronostiques disponibles sont principalement basés sur des variables cliniques. Le plus utilisé est le « score de Lille » (Dupriez et al.) qui est basé sur le taux d'hémoglobine et le nombre de leucocytes. Le Mayo Clinic Group a tenté d'améliorer le score de Lille en y ajoutant la thrombocytopénie et la monocytose. Le groupe de travail international pour la recherche et le traitement de la myélofibrose a récemment proposé un nouveau système de notation analysant la plus grande population de patients et reconnu 5 principales variables défavorables qui étaient : l'âge > 65 ans, la présence de symptômes constitutionnels et les cellules blastiques circulantes ≥ 1 %, l'anémie et la leucocytose. . Tous ces systèmes pronostiques pourraient clairement séparer les patients à risque intermédiaire ou élevé (avec une survie médiane comprise entre 1 et 4 ans) des patients avec un pronostic favorable (survie médiane de 8 à 10 ans).

Kroger, au nom du Groupe européen pour la transplantation de sang et de moelle osseuse, a rapporté des données sur 104 patients principalement avec un score de risque intermédiaire ou élevé qui ont reçu un régime de conditionnement basé sur la fludarabine 180 mg/mq et le busulfan 8 mg/kg i.v ou 10 mg/Kg p.o et cellules souches hématopoïétiques provenant de frères et sœurs ou de donneurs non apparentés. La prise de greffe était de 99 % ; La mortalité liée à la greffe à 1 an était de 16 % et était significativement augmentée chez les patients de plus de 50 ans, dans les cas de myélofibrose à risque intermédiaire et élevé et après des greffes provenant de donneurs incompatibles. La survie globale à cinq ans était de 67 % et la survie sans événement à 5 ans était de 51 %. Le taux de rechute était plus élevé chez les patients splénectomisés et si la durée de la maladie avant la greffe était > 24 mois. De plus, Kroger a rapporté que ce régime de conditionnement induisait une négativité Janus kinase 2 chez 78% des patients porteurs de la mutation V617-JAK2 avant greffe et produisait une régression rapide de la fibrose médullaire chez 59% des patients al jour +100 et chez 100% des patients au jour +360. À l'heure actuelle, le schéma busulfan-fludarabine pourrait être considéré comme le schéma de conditionnement à intensité réduite qui a été testé sur la plus grande population de patients et a démontré les meilleurs résultats en termes de faisabilité et de réponses cliniques, moléculaires et histologiques.

Le chercheur principal a récemment rapporté des données sur une population de 100 patients atteints de myélofibrose ayant subi une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans 26 centres de transplantation faisant partie du GITMO sur une période de 20 ans entre 1986 et 2006 et nous avons analysé rétrospectivement l'influence du patient et les caractéristiques cliniques de la maladie avant la greffe de cellules souches et des procédures de greffe sur la mortalité liée à la greffe (TRM) et la survie globale. Nous avons confirmé que la myélofibrose reste une indication rare pour la greffe de cellules souches avec le recrutement d'environ 15 à 17 cas par an depuis 2002 et observé une grande hétérogénéité en termes de schémas de conditionnement, de prophylaxie contre la maladie du greffon contre l'hôte et de mesures de soutien. Bien que nous ayons observé une amélioration significative et progressive de la mortalité liée à la greffe après 1996, nous n'avons pas pu reconnaître de différence significative dans les résultats ni entre les patients traités avec des régimes myéloablatifs versus à intensité réduite, ni entre ceux traités avec différents régimes de conditionnement à intensité réduite. L'absence de toute association entre l'intensité du conditionnement ou le type de médicaments inclus dans le régime de préparation pourrait être en partie due à la grande hétérogénéité des procédures de transplantation. Cependant, nous avons montré que les schémas comprenant du thiotépa étaient administrés à 24 patients sur 52 (46%), alors que les autres patients recevaient des schémas préparatifs hétérogènes. La combinaison de thiotépa et de cyclophosphamide a été initialement décrite pour les greffes autologues ; puis le thiotépa a été utilisé avec une réduction de dose de 30 % en tant que schéma de conditionnement à intensité réduite en association avec le cyclophosphamide et/ou la fludarabine suivi de cellules souches hématopoïétiques chez les patients âgés atteints de leucémies aiguës, dans les lymphomes récidivants ou réfractaires fortement prétraités et dans les syndromes myélodysplasiques, montrant être hautement faisable et efficace. Ces deux protocoles ont été utilisés en Italie par des chercheurs et des médecins participant à GITMO.

En conclusion, les logiques de la présente étude sont les suivantes :

• la myélofibrose est une indication rare pour la transplantation allogénique avec un nombre limité de patients recrutables dans toute la région italienne.
• À l'heure actuelle, il n'y a pas suffisamment de données disponibles pour soutenir un régime de conditionnement standard pour ces patients.
• Les hématologues italiens regroupés au sein du GITMO ont l'intention de surmonter l'incertitude générale dans le choix du régime de conditionnement et de tester prospectivement dans une étude contrôlée une stratégie uniforme de procédures de greffe pour cette maladie rare.
• Par conséquent, nous voulons comparer deux schémas de conditionnement à intensité réduite, le schéma thiotépa-fludarabine, qui a été le plus couramment utilisé en Italie au cours des 5 dernières années, et le busulfan-fludarabine, qui a été rapporté dans la littérature pour obtenir les meilleurs résultats en termes de faisabilité et de réponses cliniques . Une comparaison randomisée est susceptible d'accroître nos connaissances sur l'innocuité et l'efficacité de ces régimes de conditionnement et de consolider les hypothèses pour la planification d'un essai de phase II.