Studio per confrontare il regime busulfan-fludarabina con tiotepa-fludarabina nel trapianto allogenico per la mielofibrosi (GITMO-MF2010)

Questo è il primo studio a esplorare l'efficacia di due diversi regimi di condizionamento a intensità ridotta (RIC) per il trapianto di cellule staminali allogeniche nella mielofibrosi. La scelta di 60 pazienti si basa su ragioni di fattibilità. I dati GITMO a portata di mano indicano un arruolamento stimato di venti pazienti all'anno per un periodo di arruolamento di tre anni. I criteri per definire la dimensione del campione non seguono le stime di potenza statistica al fine di dimostrare la differenza di mancanza di esso tra due trattamenti. Tuttavia, i criteri riflettono l'efficacia complessiva e la sicurezza del confronto tra i due trattamenti tra tutti i pazienti che richiedono il trattamento all'interno del sistema sanitario. Questo criterio offre la migliore stima per il potere di studio.

La mielofibrosi è una malattia clonale delle cellule staminali emopoietiche clinicamente caratterizzata da anemia progressiva, marcata splenomegalia, emopoiesi extramidollare, sintomi costituzionali e un rischio significativo di evoluzione in leucemia acuta la mielofibrosi può apparire come una malattia primitiva o idiopatica o, meno frequentemente, come una complicanza di trombocitemia essenziale o policitemia vera, con presentazione clinica e decorso simile alla forma idiopatica. La malattia colpisce principalmente le persone anziane, con un'età media alla diagnosi di circa 65 anni. È una malattia eterogenea in termini di presentazione ed evoluzione, con una sopravvivenza globale (OS) mediana variabile tra 2 e 15 anni, a seconda della presenza o assenza di fattori prognostici clinicamente definiti. Fattori prognostici sfavorevoli per la sopravvivenza includevano età avanzata, marcata anemia, leucocitosi o leucopenia, cariotipo anormale, sintomi costituzionali e presenza di blasti circolanti. Inoltre, è stato anche valutato il valore prognostico delle anomalie citogenetiche, dell'aumento del numero di cellule circolanti di differenziazione 34 nel sangue periferico e dello stato mutazionale della Janus chinasi 2. I sistemi di punteggio prognostico disponibili si basano principalmente su variabili cliniche. Il più utilizzato è il "punteggio di Lille" (Dupriez et al.) che si basa sul livello di emoglobina e sulla conta dei leucociti. Il Mayo Clinic Group ha cercato di migliorare il punteggio di Lille aggiungendo trombocitopenia e monocitosi. L'International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment ha recentemente proposto un nuovo sistema di punteggio che analizza la più ampia popolazione di pazienti e ha riconosciuto 5 principali variabili sfavorevoli che erano: età> 65 anni, presenza di sintomi costituzionali e cellule blastiche circolanti ≥ 1%, anemia e leucocitosi . Tutti questi sistemi prognostici potrebbero separare nettamente i pazienti a rischio intermedio o alto (con una sopravvivenza mediana compresa tra 1 e 4 anni) dai pazienti con prognosi favorevole (sopravvivenza mediana di 8-10 anni).

Kroger, per conto del Gruppo europeo per i trapianti di sangue e midollo, ha riportato dati su 104 pazienti principalmente con punteggio di rischio intermedio o alto che hanno ricevuto un regime di condizionamento basato su fludarabina 180 mg/mq e busulfan 8 mg/kg i.v o 10 mg/Kg p.o e cellule staminali ematopoietiche provenienti da fratelli o donatori non imparentati. L'attecchimento è stato del 99%; La mortalità correlata al trapianto a 1 anno era del 16% ed era significativamente aumentata nei pazienti di età superiore ai 50 anni, nei casi con mielofibrosi a rischio intermedio e alto e dopo trapianti da donatori non corrispondenti. La sopravvivenza globale a cinque anni è stata del 67% e la sopravvivenza libera da eventi a 5 anni è stata del 51%. Il tasso di recidiva era più alto nei pazienti splenectomizzati e se la durata della malattia prima del trapianto era >24 mesi. Inoltre, Kroger ha riferito che questo regime di condizionamento ha indotto una negatività della Janus chinasi 2 nel 78% dei pazienti portatori della mutazione V617-JAK2 prima del trapianto e ha prodotto una rapida regressione della fibrosi del midollo osseo nel 59% dei pazienti al giorno +100 e nel 100% dei pazienti al giorno +360. Allo stato attuale, il regime busulfan-fludarabina potrebbe essere considerato come il regime di condizionamento a intensità ridotta che è stato testato sulla più ampia popolazione di pazienti e ha dimostrato i migliori risultati in termini di fattibilità e risposte cliniche, molecolari e istologiche.

Il Principal Investigator ha recentemente riportato i dati su una popolazione di 100 pazienti con mielofibrosi sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche in 26 centri di trapianto che fanno parte del GITMO in un periodo di 20 anni tra il 1986 e il 2006 e abbiamo analizzato retrospettivamente l'influenza del paziente e le caratteristiche cliniche della malattia prima del trapianto di cellule staminali e delle procedure di trapianto sulla mortalità correlata al trapianto (TRM) e sulla sopravvivenza globale. Abbiamo confermato che la mielofibrosi rimane un'indicazione rara per il trapianto di cellule staminali con il reclutamento di circa 15-17 casi all'anno dal 2002 e abbiamo osservato una grande eterogeneità in termini di regimi di condizionamento, profilassi della malattia del trapianto contro l'ospite e misure di supporto. Sebbene abbiamo osservato un miglioramento significativo e progressivo della mortalità correlata al trapianto dopo il 1996, non abbiamo potuto riconoscere alcuna differenza significativa nell'esito né tra i pazienti trattati con regimi mieloablativi rispetto a quelli a intensità ridotta né tra quelli trattati con diversi regimi di condizionamento a intensità ridotta. La mancanza di qualsiasi associazione tra intensità del condizionamento o tipo di farmaci inclusi nel regime preparatorio potrebbe essere in parte dovuta alla grande eterogeneità delle procedure di trapianto. Tuttavia, abbiamo dimostrato che i regimi che includevano thiotepa sono stati somministrati a 24 pazienti su 52 (46%), mentre gli altri pazienti hanno ricevuto regimi preparativi eterogenei. La combinazione di thiotepa e ciclofosfamide è stata originariamente descritta per i trapianti autologhi; quindi tiotepa è stato utilizzato con una riduzione della dose del 30% come regime di condizionamento a intensità ridotta in associazione con ciclofosfamide e/o fludarabina seguita da cellule staminali ematopoietiche in pazienti anziani con leucemie acute, in linfomi recidivanti o refrattari pesantemente pretrattati e nelle sindromi mielodisplastiche, dimostrando di essere altamente fattibile ed efficace. Entrambi questi protocolli sono stati utilizzati in Italia da ricercatori e medici partecipanti a GITMO.

In conclusione, i razionali del presente studio sono i seguenti:

• la mielofibrosi è una rara indicazione al trapianto allogenico con un numero limitato di pazienti reclutabili in tutta la regione italiana.
• Al momento non sono disponibili dati sufficienti per supportare un regime di condizionamento standard per questi pazienti.
• Gli ematologi italiani raggruppati nel GITMO intendono superare l'incertezza generale nella scelta del regime di condizionamento e testare prospetticamente in uno studio controllato una strategia uniforme di procedure di trapianto per questa rara condizione.
• Pertanto, vogliamo confrontare due regimi di condizionamento a intensità ridotta, il regime tiotepa-fludarabina, che è stato il più utilizzato in Italia negli ultimi 5 anni, e quello busulfan-fludarabina, che è stato riportato in letteratura per ottenere i migliori risultati in termini di fattibilità e risposte cliniche. È probabile che un confronto randomizzato aumenti le nostre conoscenze sulla sicurezza e l'efficacia di questi regimi di condizionamento e consolidi le ipotesi per la pianificazione di uno studio di fase II.