Tutkimus, jossa verrataan busulfaani-fludarabiinia tiotepa-fludarabiinihoitoon myelofibroosin allogeenisessa transplantaatiossa (GITMO-MF2010)

Tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa tutkitaan kahden erilaisen RIC-hoidon tehokkuutta allogeenisten kantasolujen siirroissa myelofibroosissa. 60 potilaan valinta perustuu toteutettavuussyihin. Käsillä olevat GITMO-tiedot osoittavat, että arviolta 20 potilasta kertyy vuodessa puuvuoden ilmoittautumisjakson aikana. Otoskoon määrittelykriteerit eivät noudata tilastollisia tehoestimaatteja, jotta voitaisiin osoittaa ero sen puutteessa kahden hoidon välillä. Kriteerit kuitenkin heijastavat yleistä tehokkuutta ja turvallisuutta, kun näitä kahta hoitoa verrataan kaikkien terveydenhuoltojärjestelmän hoitoa tarvitsevien potilaiden kesken. Tämä kriteeri tarjoaa parhaan arvion tutkimuksen tehosta.

Myelofibroosi on klonaalinen hematopoieettinen kantasolusairaus, jolle on kliinisesti tunnusomaista etenevä anemia, merkittävä splenomegalia, ekstramedullaarinen hematopoieesi, perustuslailliset oireet ja merkittävä riski kehittyä akuutiksi leukemiaksi myelofibroosi voi ilmetä primitiivisenä tai idiopaattisena häiriönä tai harvemmin sekundaarisena sairautena. essentiaalisen trombosytemian tai polycythemia veran komplikaatio, jonka kliininen esitys ja kulku on samanlainen kuin idiopaattinen muoto. Sairaus vaikuttaa pääasiassa iäkkäisiin ihmisiin, joiden mediaani-ikä diagnoosin yhteydessä on noin 65 vuotta. Se on esiintymisen ja evoluution suhteen heterogeeninen sairaus, jonka mediaani kokonaiseloonjääminen (OS) vaihtelee 2–15 vuoden välillä kliinisesti määriteltyjen prognostisten tekijöiden läsnäolon tai puuttumisen mukaan. Eloonjäämiseen vaikuttavia haitallisia ennustetekijöitä ovat olleet korkea ikä, merkittävä anemia, leukosytoosi tai leukopenia, epänormaali karyotyyppi, perustuslailliset oireet ja kiertävien blastien esiintyminen. Lisäksi on arvioitu sytogeneettisten poikkeavuuksien, perifeerisessä veressä kiertävien erilaistumis-34-solurypäleiden lisääntymisen ja Janus-kinaasi 2 -mutaatiostatuksen prognostista arvoa. Käytettävissä olevat ennustepistejärjestelmät perustuvat pääasiassa kliinisiin muuttujiin. Yleisimmin käytetty on "Lille-pistemäärä" (Dupriez et al.), joka perustuu hemoglobiinitasoon ja leukosyyttien määrään. Mayo Clinic Group yritti parantaa Lillen tulosta lisäämällä trombosytopeniaa ja monosytoosia. Kansainvälinen myelofibroosin tutkimus- ja hoitotyöryhmä ehdotti äskettäin uutta pisteytysjärjestelmää, joka analysoi suurinta potilaspopulaatiota ja tunnisti 5 tärkeintä epäsuotuisaa muuttujaa, jotka olivat: ikä > 65 vuotta, perustuslaillisten oireiden esiintyminen ja kiertävät blastisolut ≥ 1%, anemia ja leukosytoosi. . Kaikki nämä ennustejärjestelmät voisivat selvästi erottaa keskitason tai korkean riskin potilaat (mediaani eloonjäämisajan vaihteluvälillä 1–4 vuotta) potilaista, joilla on suotuisa ennuste (mediaanieloonjäämisaika 8–10 vuotta).

Kroger raportoi eurooppalaisen veri- ja luuytimensiirtoryhmän puolesta tiedot 104 potilaasta, joilla oli pääasiassa keski- tai korkea riskipisteet ja jotka saivat hoito-ohjelman, joka perustui fludarabiiniin 180 mg/mq ja busulfaaniin 8 mg/kg i.v tai 10 mg/kg p.o. hematopoieettiset kantasolut, jotka ovat peräisin sisaruksista tai muilta luovuttajilta. Siirtyminen oli 99 %; Yhden vuoden siirtoon liittyvä kuolleisuus oli 16 % ja lisääntyi merkittävästi yli 50-vuotiailla potilailla, keskisuuren ja korkean riskin myelofibroosia sairastavilla tapauksissa sekä epäyhtenäisiltä luovuttajilta saatujen siirtojen jälkeen. Viiden vuoden kokonaiseloonjäämisaste oli 67 % ja 5 vuoden tapahtumaton eloonjääminen 51 %. Relapsien määrä oli korkeampi potilailla, joilta oli poistettu perna, ja jos taudin kesto ennen siirtoa oli yli 24 kuukautta. Lisäksi Kroger raportoi, että tämä hoito-ohjelma indusoi Janus-kinaasi 2 -negatiivisuuden 78 %:lla potilaista, joilla oli V617-JAK2-mutaatio ennen elinsiirtoa, ja sai aikaan nopean luuydinfibroosin regression 59 %:lla potilaista päivässä +100 ja 100 %:lla potilaista. potilaat päivällä +360. Tällä hetkellä busulfaani-fludarabiinihoitoa voidaan pitää vähätehoisena hoito-ohjelmana, jota on testattu suurimmalla potilaspopulaatiolla ja joka on osoittanut parhaat tulokset toteutettavuuden ja kliinisen, molekyylitason ja histologisten vasteiden suhteen.

Päätutkija on äskettäin raportoinut tietoja 100 myelofibroosipotilaan populaatiosta, joille tehtiin allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto 26 siirtokeskuksessa, jotka ovat osa GITMO:ta 20 vuoden aikana vuosina 1986–2006, ja analysoimme retrospektiivisesti potilaan vaikutusta. ja taudin kliiniset ominaisuudet ennen kantasolusiirtoa ja siirtotoimenpiteitä, jotka koskevat siirtoon liittyvää kuolleisuutta (TRM) ja kokonaiseloonjäämistä. Vahvistimme, että myelofibroosi on edelleen harvinainen käyttöaihe kantasolusiirrolle, ja sitä on kertynyt vuosittain noin 15–17 tapausta vuodesta 2002 lähtien, ja havaitsimme suurta heterogeenistä hoito-ohjelmien, siirrännäisten ja isäntätaudin ennaltaehkäisyn ja tukitoimenpiteiden suhteen. Vaikka havaitsimme siirtoon liittyvän kuolleisuuden merkittävän ja asteittaisen paranemisen vuoden 1996 jälkeen, emme voineet tunnistaa mitään merkittävää eroa lopputuloksissa sen paremmin potilaiden välillä, joita hoidettiin myeloablatiivisella ja alennetulla intensiteetillä hoidetulla hoito-ohjelmalla, emmekä niiden potilaiden välillä, joita hoidettiin eri tehostetulla hoito-ohjelmalla. Minkäänlaisen yhteyden puuttuminen hoito-ohjelman intensiteetin tai valmistukseen sisältyvien lääkkeiden tyypin välillä saattaa johtua osittain siirtotoimenpiteiden suuresta heterogeenisyydestä. Osoitimme kuitenkin, että tiotepaa sisältäviä hoito-ohjelmia annettiin 24 potilaalle 52 potilaasta (46 %), kun taas muut potilaat saivat heterogeenisiä valmisteita. Tiotepan ja syklofosfamidin yhdistelmä kuvattiin alun perin autologisiin siirtoihin; sitten tiotepaa käytettiin 30 % annosta pienennettynä tehostetussa hoito-ohjelmassa syklofosfamidin ja/tai fludarabiinin kanssa ja sen jälkeen hematopoieettisten kantasolujen kanssa iäkkäillä potilailla, joilla oli akuutti leukemia, voimakkaasti esihoidetuissa uusiutuneissa tai refraktaarisissa lymfoomissa ja myelodysplastisissa oireyhtymissä. olla erittäin toteutettavissa ja tehokas. GITMO:han osallistuvat tutkijat ja lääkärit käyttivät molempia näitä protokollia Italiassa.

Lopuksi tämän tutkimuksen perustelut ovat seuraavat:

• myelofibroosi on harvinainen indikaatio allogeeniselle siirrolle, ja koko Italian alueella on rekrytoitavissa rajoitettu määrä potilaita.
• Tällä hetkellä ei ole saatavilla riittävästi tietoa tukemaan näiden potilaiden vakiohoito-ohjelmaa.
• GITMO:hun ryhmittyneet italialaiset hematologit aikovat voittaa yleisen epävarmuuden hoito-ohjelman valinnassa ja testata prospektiivisesti kontrolloidussa tutkimuksessa yhtenäistä siirtomenetelmää tälle harvinaiselle sairaudelle.
• Siksi haluamme verrata kahta vähätehoista hoito-ohjelmaa, tiotepa-fludarabiinihoitoa, joka on ollut yleisin Italiassa viimeisen 5 vuoden aikana, ja busulfaani-fludarabiinihoitoa, jota on raportoitu kirjallisuudessa. saavuttaa parhaat tulokset toteutettavuuden ja kliinisten vasteiden suhteen . Satunnaistettu vertailu todennäköisesti lisää tietämystämme näiden hoito-ohjelmien turvallisuudesta ja tehokkuudesta ja vahvistaa oletuksia vaiheen II tutkimuksen suunnittelua varten.