Studie om Busulfan-fludarabine te vergelijken met Thiotepa-fludarabine-regime bij allogene transplantatie voor myelofibrose (GITMO-MF2010)

Dit is de eerste studie waarin de werkzaamheid wordt onderzocht van twee verschillende regimes voor conditionering met verminderde intensiteit (RIC) voor allogene stamceltransplantatie bij myelofibrose. De keuze van 60 patiënten is gebaseerd op haalbaarheidsoverwegingen. GITMO-gegevens die voorhanden zijn, wijzen op een geschatte toename van twintig patiënten per jaar gedurende een inschrijvingsperiode van drie jaar. Criteria voor het definiëren van de steekproefomvang volgen geen statistische vermogensschattingen om het verschil tussen twee behandelingen aan te tonen. De criteria weerspiegelen echter de algehele werkzaamheid en veiligheid van het vergelijken van de twee behandelingen bij alle patiënten die de behandeling nodig hebben binnen het gezondheidssysteem. Dit criterium biedt de beste schatting voor studiekracht.

Myelofibrose is een klonale hematopoëtische stamcelaandoening die klinisch wordt gekenmerkt door progressieve anemie, duidelijke splenomegalie, extramedullaire hematopoëse, constitutionele symptomen en een aanzienlijk risico op evolutie naar acute leukemie. Myelofibrose kan verschijnen als een primitieve of idiopathische aandoening of, minder vaak, als een secundaire aandoening. complicatie van essentiële trombocytemie of polycytemie vera, met een klinische presentatie en verloop vergelijkbaar met de idiopathische vorm. De ziekte treft vooral ouderen, met een mediane leeftijd bij diagnose van ongeveer 65 jaar. Het is een heterogene aandoening in termen van presentatie en evolutie, met een mediane totale overleving (OS) variërend tussen 2 en 15 jaar, afhankelijk van de aan- of afwezigheid van klinisch gedefinieerde prognostische factoren. Ongunstige prognostische factoren voor overleving zijn onder meer hoge leeftijd, duidelijke bloedarmoede, leukocytose of leukopenie, abnormaal karyotype, constitutionele symptomen en de aanwezigheid van circulerende blasten. Bovendien is ook de prognostische waarde van cytogenetische afwijkingen, een verhoogd aantal circulerende clusters van differentiatie-34-cellen in perifeer bloed en de Janus-kinase-2-mutatiestatus geëvalueerd. De beschikbare prognostische scoresystemen zijn voornamelijk gebaseerd op klinische variabelen. De meest gebruikte is de 'Lille-score' (Dupriez et al.) die is gebaseerd op het hemoglobinegehalte en het aantal leukocyten. De Mayo Clinic Group probeerde de Lille-score te verbeteren door trombocytopenie en monocytose toe te voegen. De International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment heeft onlangs een nieuw scoresysteem voorgesteld dat de grootste patiëntenpopulatie analyseert en erkende 5 belangrijkste ongunstige variabelen: leeftijd > 65 jaar, aanwezigheid van constitutionele symptomen en circulerende blastencellen ≥ 1%, bloedarmoede en leukocytose . Al deze prognostische systemen zouden patiënten met een gemiddeld of hoog risico (met een mediane overleving tussen 1 en 4 jaar) duidelijk kunnen onderscheiden van patiënten met een gunstige prognose (mediane overleving van 8-10 jaar).

Kroger rapporteerde namens de Europese groep voor bloed- en beenmergtransplantatie gegevens over 104 patiënten, voornamelijk met een intermediaire of hoge risicoscore, die een conditioneringsregime kregen op basis van fludarabine 180 mg/m2 en busulfan 8 mg/kg i.v. of 10 mg/kg p.o. en hematopoietische stamcellen afkomstig van broers of zussen of niet-verwante donoren. Betrokkenheid was 99%; De 1-jaars transplantatiegerelateerde mortaliteit was 16% en was significant hoger bij patiënten ouder dan 50 jaar, bij patiënten met intermediair en hoog risico op myelofibrose en na transplantaties van niet-overeenkomende donoren. De totale overleving na vijf jaar was 67% en de vijfjaarsgebeurtenisvrije overleving was 51%. Het terugvalpercentage was hoger bij patiënten die een splenectomie hadden ondergaan en als de ziekteduur vóór de transplantatie >24 maanden was. Bovendien rapporteerde Kroger dat dit conditioneringsregime een Janus-kinase 2-negativiteit induceerde bij 78% van de patiënten die vóór de transplantatie de V617-JAK2-mutatie droegen en een snelle regressie van beenmergfibrose veroorzaakte bij 59% van de patiënten per dag +100 en bij 100% van de patiënten. patiënten op dag +360. Op dit moment kan het busulfan-fludarabine-regime worden beschouwd als het conditioneringsregime met verminderde intensiteit dat is getest op de grootste patiëntenpopulatie en de beste resultaten heeft aangetoond in termen van haalbaarheid en klinische, moleculaire en histologische reacties.

De hoofdonderzoeker heeft onlangs gegevens gerapporteerd over een populatie van 100 patiënten met myelofibrose die een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie ondergingen in 26 transplantatiecentra die deel uitmaken van de GITMO in een periode van 20 jaar tussen 1986 en 2006. en ziekte klinische kenmerken vóór stamceltransplantatie en van transplantatieprocedures op transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM) en algehele overleving. We hebben bevestigd dat myelofibrose een zeldzame indicatie blijft voor stamceltransplantatie met de rekrutering van ongeveer 15-17 gevallen per jaar sinds 2002 en we hebben een grote heterogeniteit waargenomen in termen van conditioneringsregimes, profylaxe van graft-versus-host-ziekte en ondersteunende maatregelen. Hoewel we na 1996 een significante en progressieve verbetering van de transplantatiegerelateerde mortaliteit waarnamen, konden we geen significant verschil in uitkomst herkennen tussen patiënten die werden behandeld met myeloablatieve versus regimes met verminderde intensiteit, of tussen patiënten die werden behandeld met verschillende conditioneringsregimes met verminderde intensiteit. Het ontbreken van enig verband tussen de intensiteit van de conditionering of het type geneesmiddel dat in het preparatieve regime is opgenomen, kan gedeeltelijk te wijten zijn aan de grote heterogeniteit van transplantatieprocedures. We toonden echter aan dat de regimes inclusief thiotepa werden toegediend aan 24 van de 52 patiënten (46%), terwijl de andere patiënten heterogene preparatieve regimes kregen. De combinatie van thiotepa en cyclofosfamide werd oorspronkelijk beschreven voor autologe transplantaties; vervolgens werd thiotepa gebruikt met een dosisverlaging van 30% als conditioneringsregime met verminderde intensiteit in combinatie met cyclofosfamide en/of fludarabine, gevolgd door hematopoëtische stamcellen bij oudere patiënten met acute leukemieën, bij zwaar voorbehandelde recidiverende of refractaire lymfomen en bij myelodysplastische syndromen, wat aantoont zeer haalbaar en effectief zijn. Beide protocollen werden in Italië gebruikt door onderzoekers en artsen die deelnamen aan GITMO.

Concluderend zijn de grondgedachten van de huidige studie de volgende:

• myelofibrose is een zeldzame indicatie voor allogene transplantatie met een beperkt aantal rekruteerbare patiënten in de hele Italiaanse regio.
• Op dit moment zijn er niet voldoende gegevens beschikbaar om een ​​standaard conditioneringsregime voor deze patiënten te ondersteunen.
• Italiaanse hematologen gegroepeerd in de GITMO zijn van plan de algemene onzekerheid bij de keuze van het conditioneringsregime te overwinnen en prospectief in een gecontroleerde studie een uniforme strategie van transplantatieprocedures voor deze zeldzame aandoening te testen.
• Daarom willen we twee conditioneringsregimes met verminderde intensiteit vergelijken, het thiotepa-fludarabine-regime, dat de afgelopen 5 jaar het meest is gebruikt in Italië, en het busulfan-fludarabine-regime, dat in de literatuur is gerapporteerd aan de beste resultaten behalen in termen van haalbaarheid en klinische respons. Een gerandomiseerde vergelijking zal waarschijnlijk onze kennis over de veiligheid en werkzaamheid van deze conditioneringsregimes vergroten en de aannames voor de planning van een fase II-onderzoek consolideren.