Undersøgelse for at sammenligne Busulfan-fludarabin med thiotepa-fludarabin-regimen ved allogen transplantation for myelofibrose (GITMO-MF2010)

Dette er den første undersøgelse, der udforsker effektiviteten af ​​to forskellige RIC-regimer (Reduced-Intensity Conditioning) til allogen stamcelletransplantation ved myelofibrose. Valget af 60 patienter er baseret på gennemførlighedsgrunde. GITMO-data for hånden peger på en estimeret tilvækst på tyve patienter om året over en treårig tilmeldingsperiode. Kriterier for at definere stikprøvestørrelsen følger ikke statistiske effektestimater for at påvise forskellen i mangel på det mellem to behandlinger. Kriterierne afspejler dog den overordnede effekt og sikkerhed ved at sammenligne de to behandlinger blandt alle behandlingskrævende patienter inden for sundhedssystemet. Dette kriterium giver det bedste skøn for studiekraft.

Myelofibrose er en klonal hæmatopoietisk stamcellesygdom, der er klinisk karakteriseret ved progressiv anæmi, markant splenomegali, ekstramedullær hæmatopoiese, konstitutionelle symptomer og en betydelig risiko for udvikling til akut leukæmi myelofibrose kan optræde som en primitiv eller idiopatisk lidelse eller, sjældnere, som en sekundær komplikation af essentiel trombocytæmi eller polycytæmi vera, med en klinisk præsentation og forløb svarende til den idiopatiske form. Sygdommen rammer hovedsageligt ældre mennesker, med en medianalder ved diagnosen på omkring 65 år. Det er en heterogen lidelse med hensyn til præsentation og evolution, med en median samlet overlevelse (OS) varierende mellem 2 og 15 år, afhængigt af tilstedeværelsen eller fraværet af klinisk definerede prognostiske faktorer. Negative prognostiske faktorer for overlevelse har inkluderet fremskreden alder, markant anæmi, leukocytose eller leukopeni, unormal karyotype, konstitutionelle symptomer og tilstedeværelse af cirkulerende blaster. Desuden er den prognostiske værdi af cytogenetiske abnormiteter, øget antal cirkulerende klynge af differentiering 34 celler i perifert blod og Janus kinase 2 mutationsstatus også blevet evalueret. De tilgængelige prognostiske scoresystemer er hovedsageligt baseret på kliniske variabler. Den mest udbredte er 'Lille score' (Dupriez et al.), som er baseret på hæmoglobinniveau og leukocyttal. Mayo Clinic Group forsøgte at forbedre Lille-score ved at tilføje trombocytopeni og monocytose. International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment foreslog for nylig et nyt scoringssystem, der analyserer den største patientpopulation og anerkendte 5 vigtigste ugunstige variabler, som var: alder > 65 år, tilstedeværelse af konstitutionelle symptomer og cirkulerende blastceller ≥ 1 %, anæmi og leukocytose . Alle disse prognostiske systemer kunne klart adskille mellemliggende eller højrisikopatienter (med en medianoverlevelse på mellem 1 og 4 år) fra patienter med en gunstig prognose (medianoverlevelse på 8-10 år).

Kroger på vegne af Den Europæiske Gruppe for Blod- og Marvtransplantation rapporterede data om 104 patienter, hovedsagelig med mellem- eller højrisikoscore, som modtog et konditioneringsregime baseret på fludarabin 180 mg/mq og busulfan 8 mg/kg i.v. eller 10 mg/kg p.o. hæmatopoietiske stamceller fra søskende eller ubeslægtede donorer. Engraftment var 99%; 1-års transplantationsrelateret dødelighed var 16 % og var signifikant øget hos patienter over 50 år, i tilfælde med mellemliggende og højrisiko myelofibrose og efter transplantationer fra mismatchede donorer. Fem-års samlet overlevelse var 67% og 5-års begivenhedsfri overlevelse var 51%. Tilbagefaldsraten var højere hos splenektomerede patienter, og hvis sygdomsvarigheden før transplantation var >24 måneder. Desuden rapporterede Kroger, at dette konditioneringsregime inducerede en Janus-kinase 2-negativitet hos 78 % af patienter, der bar V617-JAK2-mutationen før transplantation og frembragte en hurtig regression af knoglemarvsfibrose hos 59 % af patienterne om dagen +100 og hos 100 % af patienter på dag +360. På nuværende tidspunkt kan busulfan-fludarabin-kuren betragtes som en konditionerings-kur med reduceret intensitet, der er blevet testet på den største patientpopulation og viste de bedste resultater med hensyn til gennemførlighed og kliniske, molekylære og histologiske responser.

Principal Investigator har for nylig rapporteret data om en population på 100 patienter med myelofibrose, som gennemgik allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation i 26 transplantationscentre, der er en del af GITMO i en 20-årig periode mellem 1986 og 2006, og vi analyserede retrospektivt patientens indflydelse. og sygdomskliniske træk før stamcelletransplantation og transplantationsprocedurer vedrørende transplantationsrelateret dødelighed (TRM) og overordnet overlevelse. Vi bekræftede, at myelofibrose forbliver en sjælden indikation for stamcelletransplantation med rekruttering af omkring 15-17 tilfælde om året siden 2002 og observerede en stor heterogenitet med hensyn til konditioneringsregimer, Graft versus Host Disease profylakse og støttende foranstaltninger. Selvom vi observerede en signifikant og progressiv forbedring af transplantationsrelateret dødelighed efter 1996, kunne vi ikke genkende nogen signifikant forskel i resultatet, hverken mellem patienter behandlet med myeloablative versus reduceret intensitetsregimer eller blandt dem, der blev behandlet med forskellige reduceret intensitetskonditioneringsregimer. Manglen på enhver sammenhæng mellem intensiteten af ​​konditionering eller typen af ​​lægemidler inkluderet i det præparative regime kan til dels skyldes den store heterogenitet af transplantationsprocedurer. Vi viste imidlertid, at regimerne inklusive thiotepa blev administreret til 24 ud af 52 patienter (46%), mens de andre patienter modtog heterogene præparative regimer. Kombinationen af ​​thiotepa og cyclophosphamid blev oprindeligt beskrevet til autologe transplantationer; derefter blev thiotepa brugt med en dosisreduktion på 30 % som konditioneringsregime med reduceret intensitet i forbindelse med cyclophosphamid og/eller fludarabin efterfulgt af hæmatopoietiske stamceller hos ældre patienter med akut leukæmi, i stærkt forbehandlede recidiverende eller refraktære lymfomer og ved myelodysplastiske syndromer, være yderst gennemførlig og effektiv. Begge disse protokoller blev brugt i Italien af ​​forskere og læger, der deltog i GITMO.

Afslutningsvis er begrundelsen for denne undersøgelse følgende:

• myelofibrose er en sjælden indikation for allogen transplantation med et begrænset antal patienter, der kan rekrutteres i hele den italienske region.
• På nuværende tidspunkt er der ikke tilstrækkelige data til rådighed til at understøtte et standardbehandlingsregime for disse patienter.
• Italienske hæmatologer grupperet i GITMO har til hensigt at overvinde den generelle usikkerhed i valget af konditioneringsregimen og prospektivt i et kontrolleret studie teste en ensartet strategi for transplantationsprocedurer for denne sjældne tilstand.
• Derfor ønsker vi at sammenligne to behandlingsregimer med reduceret intensitet, thiotepa-fludarabin-kuren, der har været den mest almindelige anvendt i Italien i de sidste 5 år, og busulfan-fludarabin-kuren, der er blevet rapporteret i litteraturen til opnå de bedste resultater med hensyn til gennemførlighed og kliniske svar. En randomiseret sammenligning vil sandsynligvis øge vores viden om sikkerhed og effektivitet af disse konditioneringsregimer og konsolidere antagelser for planlægningen af ​​et fase II-studie.