白消安-氟达拉滨与噻替派-氟达拉滨方案在骨髓纤维化同种异体移植中的比较研究 (GITMO-MF2010)

这是第一项探索两种不同的低强度调节 (RIC) 方案对骨髓纤维化同种异体干细胞移植的疗效的研究。 60名患者的选择是基于可行性原因。 GITMO 手头的数据表明，在一整年的登记期内，每年估计应计有 20 名患者。 定义样本量的标准不遵循统计功效估计，以证明两种治疗之间缺乏它的差异。 然而，该标准反映了在卫生系统内需要治疗的所有患者中比较两种治疗的总体疗效和安全性。 该标准提供了研究功效的最佳估计。

骨髓纤维化是一种克隆性造血干细胞疾病，其临床特征为进行性贫血、显着的脾肿大、髓外造血、全身症状和演变为急性白血病的重大风险。原发性血小板增多症或真性红细胞增多症的并发症，其临床表现和病程与特发性形式相似。 该病主要影响老年人，诊断时的中位年龄约为 65 岁。 它在表现和演变方面是一种异质性疾病，中位总生存期 (OS) 在 2 至 15 年之间变化，具体取决于是否存在临床定义的预后因素。 生存的不利预后因素包括高龄、显着贫血、白细胞增多或白细胞减少、核型异常、全身症状和循环原始细胞的存在。 此外，还评估了细胞遗传学异常、外周血中循环分化簇 34 细胞数量增加和 Janus 激酶 2 突变状态的预后价值。 可用的预后评分系统主要基于临床变量。 使用最广泛的是基于血红蛋白水平和白细胞计数的“里尔评分”（Dupriez 等人）。 梅奥诊所集团试图通过增加血小板减少症和单核细胞增多症来改善里尔评分。 国际骨髓纤维化研究和治疗工作组最近提出了一个新的评分系统，该系统分析了最大的患者群体，并识别出 5 个主要的不利变量，即：年龄 > 65 岁、存在全身症状、循环原始细胞≥ 1%、贫血和白细胞增多. 所有这些预后系统都可以清楚地将中危或高危患者（中位生存期为 1 至 4 年）与预后良好的患者（中位生存期为 8-10 年）区分开来。

Kroger 代表欧洲血液和骨髓移植小组报告了 104 名主要具有中度或高风险评分的患者的数据，这些患者接受了基于氟达拉滨 180 mg/mq 和白消安 8 mg/kg i.v 或 10 mg/Kg p.o 和来自同胞或无关供体的造血干细胞。 植入率为 99%； 1 年移植相关死亡率为 16%，并且在 50 岁以上的患者、中度和高风险骨髓纤维化病例以及来自不匹配供体的移植后显着增加。 五年总生存率为 67%，5 年无事件生存率为 51%。 脾脏切除患者的复发率更高，如果移植前的病程超过 24 个月。 此外，Kroger 报告说，这种预处理方案在移植前 78% 携带 V617-JAK2 突变的患者中诱导了 Janus 激酶 2 阴性，并在 59% 的患者每天 +100 和 100% 的患者中产生了骨髓纤维化的快速消退+360 天的患者。 目前，白消安-氟达拉滨方案可被认为是已在最大患者人群中进行过试验并在可行性和临床、分子和组织学反应方面显示最佳结果的减强度预处理方案。

首席研究员最近报告了 100 名骨髓纤维化患者的数据，这些患者在 1986 年至 2006 年的 20 年期间在 GITMO 的 26 个移植中心接受了同种异体造血干细胞移植，我们回顾性分析了患者的影响和干细胞移植前的疾病临床特征以及移植相关死亡率 (TRM) 和总体存活率的移植手术。 我们证实骨髓纤维化仍然是干细胞移植的罕见指征，自 2002 年以来每年招募约 15-17 例病例，并且在预处理方案、移植物抗宿主病预防和支持措施方面观察到很大的异质性。 尽管我们在 1996 年之后观察到移植相关死亡率的显着和渐进改善，但我们无法发现接受清髓性治疗与降低强度方案治疗的患者之间或接受不同降低强度预处理方案治疗的患者之间的结果有任何显着差异。 准备方案中包含的调理强度或药物类型之间缺乏任何关联可能部分是由于移植程序的巨大异质性。 然而，我们发现 52 名患者中有 24 名 (46%) 接受了包括噻替哌在内的方案，而其他患者接受了异质性准备方案。 噻替哌和环磷酰胺的组合最初被描述用于自体移植；然后将噻替哌与环磷酰胺和/或氟达拉滨联合使用，剂量减少 30% 作为降低强度预处理方案，随后在患有急性白血病的老年患者、经过大量预处理的复发或难治性淋巴瘤和骨髓增生异常综合征中使用造血干细胞，表明具有很强的可行性和有效性。 参与 GITMO 的研究人员和医生在意大利使用了这两种协议。

总之，本研究的合理性如下：

• 骨髓纤维化是异基因移植的罕见适应症，在整个意大利地区可招募的患者数量有限。
• 目前没有足够的数据支持对这些患者进行标准预处理。
• 聚集在 GITMO 的意大利血液学家打算克服预处理方案选择中的普遍不确定性，并在对照研究中前瞻性地测试针对这种罕见病症的移植程序的统一策略。
• 因此，我们想比较两种降低强度的预处理方案，即过去 5 年在意大利最常用的噻替哌-氟达拉滨方案，以及文献中报道的白消安-氟达拉滨方案在可行性和临床反应方面取得最好的结果。 随机比较可能会增加我们对这些预处理方案的安全性和有效性的了解，并巩固对 II 期试验计划的假设。