Studie k porovnání režimu busulfan-fludarabin s režimem thiotepa-fludarabin při alogenní transplantaci pro myelofibrózu (GITMO-MF2010)

Toto je první studie, která zkoumá účinnost dvou různých režimů kondicionování se sníženou intenzitou (RIC) pro alogenní transplantaci kmenových buněk u myelofibrózy. Výběr 60 pacientů je založen na důvodech proveditelnosti. Údaje GITMO, které jsou k dispozici, ukazují na odhadovaný přírůstek dvaceti pacientů ročně během tříletého období náboru. Kritéria pro definování velikosti vzorku se neřídí statistickými odhady síly, aby se prokázal rozdíl v jejím nedostatku mezi dvěma ošetřeními. Kritéria však odrážejí celkovou účinnost a bezpečnost srovnání těchto dvou léčebných postupů u všech pacientů vyžadujících léčbu v rámci zdravotního systému. Toto kritérium nabízí nejlepší odhad síly studie.

Myelofibróza je klonální porucha hematopoetických kmenových buněk, která je klinicky charakterizována progresivní anémií, výraznou splenomegalií, extramedulární hematopoézou, konstitučními symptomy a významným rizikem evoluce do akutní leukémie. Myelofibróza se může objevit jako primitivní nebo idiopatická porucha nebo méně často jako sekundární komplikace esenciální trombocytémie nebo polycythemia vera, s klinickým obrazem a průběhem podobným idiopatické formě. Onemocnění postihuje především starší lidi, s mediánem věku při diagnóze kolem 65 let. Jde o heterogenní poruchu z hlediska prezentace a evoluce, s mediánem celkového přežití (OS) v rozmezí 2 až 15 let v závislosti na přítomnosti nebo nepřítomnosti klinicky definovaných prognostických faktorů. Mezi nepříznivé prognostické faktory pro přežití patří pokročilý věk, výrazná anémie, leukocytóza nebo leukopenie, abnormální karyotyp, konstituční symptomy a přítomnost cirkulujících blastů. Dále byla hodnocena prognostická hodnota cytogenetických abnormalit, zvýšený počet cirkulujících shluků diferenciačních 34 buněk v periferní krvi a mutační stav Janus kinázy 2. Dostupné systémy prognostického skóre jsou založeny především na klinických proměnných. Nejpoužívanější je „Lille skóre“ (Dupriez et al.), které je založeno na hladině hemoglobinu a počtu leukocytů. Mayo Clinic Group se pokusila zlepšit skóre Lille přidáním trombocytopenie a monocytózy. Mezinárodní pracovní skupina pro výzkum a léčbu myelofibrózy nedávno navrhla nový skórovací systém analyzující největší populaci pacientů a rozpoznala 5 hlavních nepříznivých proměnných, kterými byly: věk > 65 let, přítomnost konstitučních symptomů a cirkulující blastické buňky ≥ 1 %, anémie a leukocytóza . Všechny tyto prognostické systémy dokázaly jasně oddělit středně nebo vysoce rizikové pacienty (s mediánem přežití v rozmezí 1 až 4 let) od pacientů s příznivou prognózou (medián přežití 8-10 let).

Kroger jménem Evropské skupiny pro transplantaci krve a dřeně oznámila údaje o 104 pacientech převážně se středním nebo vysokým rizikem, kteří dostávali přípravný režim založený na fludarabinu 180 mg/mq a busulfanu 8 mg/kg i.v nebo 10 mg/kg p.o. hematopoetické kmenové buňky pocházející od sourozeneckých nebo nepříbuzných dárců. Přihojení bylo 99 %; Jednoletá mortalita související s transplantací byla 16 % a byla významně zvýšena u pacientů starších 50 let, v případech se středně a vysoce rizikovou myelofibrózou a po transplantacích od neshodných dárců. Pětileté celkové přežití bylo 67 % a pětileté přežití bez příhody 51 %. Četnost relapsů byla vyšší u pacientů po splenektomii a pokud trvání onemocnění před transplantací bylo > 24 měsíců. Kroger navíc uvedl, že tento kondicionační režim vyvolal negativitu Janus kinázy 2 u 78 % pacientů nesoucích mutaci V617-JAK2 před transplantací a způsobil rychlou regresi fibrózy kostní dřeně u 59 % pacientů každý den +100 a u 100 % pacientů. pacientů v den +360. V současnosti lze režim busulfan-fludarabin považovat za režim kondicionování se sníženou intenzitou, který byl testován na největší populaci pacientů a prokázal nejlepší výsledky z hlediska proveditelnosti a klinických, molekulárních a histologických odpovědí.

Hlavní řešitel nedávno zveřejnil údaje o populaci 100 pacientů s myelofibrózou, kteří podstoupili alogenní transplantaci krvetvorných kmenových buněk ve 26 transplantačních centrech, která jsou součástí GITMO, v období 20 let mezi lety 1986 a 2006 a retrospektivně jsme analyzovali vliv pacientů a klinické rysy onemocnění před transplantací kmenových buněk a transplantačních postupů na mortalitu související s transplantací (TRM) a celkové přežití. Potvrdili jsme, že myelofibróza zůstává vzácnou indikací pro transplantaci kmenových buněk s náborem asi 15–17 případů ročně od roku 2002 a pozorovali jsme velkou heterogenitu, pokud jde o režimy přípravy, profylaxi onemocnění štěpu proti hostiteli a podpůrná opatření. Přestože jsme po roce 1996 pozorovali signifikantní a progresivní zlepšení mortality související s transplantací, nedokázali jsme rozpoznat žádný významný rozdíl ve výsledcích ani mezi pacienty léčenými myeloablativními oproti režimům se sníženou intenzitou, ani mezi pacienty léčenými různými režimy kondicionování se sníženou intenzitou. Absence jakékoli souvislosti mezi intenzitou kondicionování nebo typem léků zahrnutých do preparativního režimu může být částečně způsobena velkou heterogenitou transplantačních postupů. Ukázali jsme však, že režimy zahrnující thiotepu byly podávány 24 z 52 pacientů (46 %), zatímco ostatní pacienti dostávali heterogenní preparativní režimy. Kombinace thiotepy a cyklofosfamidu byla původně popsána pro autologní transplantace; poté byla thiotepa použita s 30% snížením dávky jako režim kondicionování se sníženou intenzitou ve spojení s cyklofosfamidem a/nebo fludarabinem následovaným hematopoetickými kmenovými buňkami u starších pacientů s akutní leukémií, u silně předléčených relabujících nebo refrakterních lymfomů a u myelodysplastických syndromů, být vysoce proveditelné a efektivní. Oba tyto protokoly byly použity v Itálii výzkumníky a lékaři účastnícími se GITMO.

Závěrem lze říci, že odůvodnění této studie je následující:

• myelofibróza je vzácnou indikací pro alogenní transplantaci s omezeným počtem pacientů, které lze rekrutovat v celém italském regionu.
• V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje, které by podporovaly standardní přípravný režim pro tyto pacienty.
• Italští hematologové seskupení v GITMO mají v úmyslu překonat obecnou nejistotu ve volbě kondicionačního režimu a prospektivně otestovat v kontrolované studii jednotnou strategii transplantačních postupů pro tento vzácný stav.
• Proto chceme porovnat dva režimy kondicionování se sníženou intenzitou, režim thiotepa-fludarabin, který byl nejběžněji používaný v Itálii v posledních 5 letech, a režim busulfan-fludarabin, který byl popsán v literatuře. dosáhnout nejlepších výsledků, pokud jde o proveditelnost a klinické odezvy. Randomizované srovnání pravděpodobně rozšíří naše znalosti o bezpečnosti a účinnosti těchto přípravných režimů a upevní předpoklady pro plánování studie fáze II.