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IMPROV (三日熱マラリアの根治治療の改善)

2019年9月16日 更新者：University of Oxford

三日熱マラリアの根治治療の改善：短期コースと長期コースのプリマキンレジメンの多施設無作為化比較

プリマキンの有効性の主な決定要因は、投与スケジュールではなく、投与されるプリマキンの総投与量です。 以前の試験では、プリマキンの標準的な低用量レジメン (合計 3.5 mg/kg) では、多くの異なる風土病の場所で再発を防ぐことができないことが示されています。 このため、2010 年の WHO 抗マラリア ガイドラインでは現在、7 mg/kg の高用量レジメン (成人の 1 日あたり 30 mg の用量に相当) を推奨していますが、スクリーニングを受けていない G6PDd 患者により深刻な害を及ぼすことを恐れて、多くの国では依然として低用量を推奨しています。

プリマキンのより高い 1 日用量の短期コースは、アドヒアランスを改善し、有効性を損なうことなく有効性を改善する可能性があります。 プリマキンはまた、三日熱マラリア原虫に対して比較的弱いが臨床的に関連する無性段階の活性を持っているため、1 日あたりの用量を増やすと、低レベルの耐性でクロロキンの血液段階の活性が大幅に増加する可能性があります。 タイでは、7 日間にわたって投与されたプリマキン (1mg/kg/日) が直接観察され、忍容性が高く、28 日目までに再発が 4% に減少しました。 これは励みになりますが、多くの再発が 1 か月後に現れるため、決定的ではありません。 再発が予防されたか延期されたかを区別するには、より長いフォローアップが必要です。 短期コースの高用量プリマキンレジメンの有効性、忍容性、および安全性が、信頼できるポイントオブケア G6PDd 診断とともに、さまざまな風土病環境で保証される場合、この新しいプリマキンレジメンはマラリアにおける大きな進歩となるでしょう。抗再発療法へのアドヒアランスを改善し、それによって有効性を向上させる治療。

標準的なプリマキン治療レジメンの期間が長いため、コースの監督が難しく、遵守が不十分であり、有効性に欠けています。 この提案された多施設無作為化臨床試験は、G6PD正常患者における高用量短期コースのプリマキンの安全性と有効性に関するさまざまな風土病状況にわたる証拠を提供します。 並行して行われる単群試験では、研究者は G6PDd 患者における週 1 回のプリマキンの使用に関する安全性データも収集します。 この研究は、三日熱マラリア原虫の根本的な治療法に関する世界の公衆衛生政策に直接情報を与える証拠を生み出すことを目的としています。 プリマキンのリスクとベネフィットをよりよく理解することは、寄生虫の貯蔵庫を減らし、伝染を減少させる三日熱マラリアの根治治療の重要性を政策立案者や臨床医に納得させる上で非常に重要です。

資金提供者は、英国の医学研究評議会です。 交付番号：MRC 参考文献：MR/K007424/1

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

三日熱マラリア原虫は、罹患率の主な原因であり、現在、流行地域における死亡率の重要な原因として認識されています。 P. falciparum マラリアとは異なり、P. vivax 感染は休眠状態の肝臓段階 (ヒプノゾイト) を形成し、最初の攻撃から数週間から数か月後に最大約 2 年間感染の再発を引き起こします。 東南アジアでの再発率は通常 50% を超えており、多くの場合、再発が三日熱病の主な原因となっています。 繰り返される再発は、三日熱流行地域の子供たちの健康と発達に特に害を及ぼします。 三日熱マラリアの第一選択治療は、クロロキン (血中シゾン殺菌活性を提供する) とプリマキン (肝臓催眠ゾイド殺菌活性を提供する) の組み合わせです。 しかし、クロロキン耐性は多くの三日熱流行地域で増加しており、14 日間のプリマキン レジメンの順守は非常に貧弱です。 これは、現在のマラリアの制御と撲滅の取り組みに対する大きな脅威です。 8アミノキノリンであるプリマキンは、現在、ヒプノゾイトに対する活性を持つ唯一の認可された薬です。 プリマキンの世界的な展開に対する重要な制約は、グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症 (G6PDd) の患者に溶血を引き起こす可能性があることです。これは通常、流行地域の患者の 2 ～ 15% (および最大 40%) で発生します。 通常の酵素活性の 10% 未満の人は、生命を脅かす溶血のリスクがありますが、より軽度のバリアントを持つ人は、影響が無視できる可能性があります。 実際には、G6PDd の有効な診断法がないこと、薬物毒性に対する懸念、三日熱マラリア原虫感染症の良性という誤った認識により、医療提供者は、ポリシーで推奨されている場合でもプリマキンを処方することはめったにありません。

プリマキンの有効性の主な決定要因は、投与スケジュールではなく、投与されるプリマキンの総投与量です。 以前の試験では、プリマキンの標準的な低用量レジメン (合計 3.5 mg/kg) では、多くの異なる風土病の場所で再発を防ぐことができないことが示されています。 このため、2010 年の WHO 抗マラリア ガイドラインでは現在、7 mg/kg の高用量レジメン (成人の 1 日あたり 30 mg の用量に相当) を推奨していますが、スクリーニングを受けていない G6PDd 患者により深刻な害を及ぼすことを恐れて、多くの国では依然として低用量を推奨しています。

プリマキンのより高い 1 日用量の短期コースは、アドヒアランスを改善し、有効性を損なうことなく有効性を改善する可能性があります。 プリマキンはまた、三日熱マラリア原虫に対して比較的弱いが臨床的に関連する無性段階の活性を持っているため、1 日あたりの用量を増やすと、低レベルの耐性でクロロキンの血液段階の活性が大幅に増加する可能性があります。 タイでは、7 日間にわたって投与されたプリマキン (1mg/kg/日) が直接観察され、忍容性が高く、28 日目までに再発が 4% に減少しました。 これは励みになりますが、多くの再発が 1 か月後に現れるため、決定的ではありません。 再発が予防されたか延期されたかを区別するには、より長いフォローアップが必要です。 短期コースの高用量プリマキンレジメンの有効性、忍容性、および安全性が、信頼できるポイントオブケア G6PDd 診断とともに、さまざまな風土病環境で保証される場合、この新しいプリマキンレジメンはマラリアにおける大きな進歩となるでしょう。抗再発療法へのアドヒアランスを改善し、それによって有効性を向上させる治療。

既知の G6PDd 患者における三日熱マラリア原虫の根治は困難です。 現在の WHO ガイドラインでは、有効性を維持しながらプリマキン誘発性溶血を緩和する 0.75 mg/kg の週 1 回の投与を 8 週間推奨しています。 毎週の投与スケジュールは、プリマキン感受性が低いアフリカの A-G6PDd バリアントを有する少数の健康な成人を対象とした米国での研究から導き出されました。 宿主の溶血に対する脆弱性は 100 を超える異なる G6PDd バリアント間で異なるため、熱帯熱マラリアの伝染を減らすために提唱されている 0.75mg/kg の単回投与、または毎週の投与の普遍的な安全性を保証するには、利用可能な証拠は不十分です。三日熱マラリアの根本治療のための投与量。

標準的なプリマキン治療レジメンの期間が長いため、コースの監督が難しく、遵守が不十分であり、有効性に欠けています。 この提案された多施設無作為化臨床試験は、G6PD正常患者における高用量短期コースのプリマキンの安全性と有効性に関するさまざまな風土病状況にわたる証拠を提供します。 並行して行われる単群試験では、研究者は G6PDd 患者における週 1 回のプリマキンの使用に関する安全性データも収集します。 この研究は、三日熱マラリア原虫の根本的な治療法に関する世界の公衆衛生政策に直接情報を与える証拠を生み出すことを目的としています。 プリマキンのリスクとベネフィットをよりよく理解することは、寄生虫の貯蔵庫を減らし、伝染を減少させる三日熱マラリアの根治治療の重要性を政策立案者や臨床医に納得させる上で非常に重要です。

結果：

症候性の再発性三日熱マラリアの発生率は、PQ7 後の PPY エピソードが 0.18 (95% CI、0.15 ～ 0.21)、PQ14 後のエピソード PPY が 0.16 (95% CI、0.13 ～ 0.18)、PPY エピソードが 0.96 (95% CI、0.83 ～ 1.08) でした。コントロールアームのPPY

症候性および無症候性の再発性三日熱マラリアの 1 年後の発生率は、PQ7 では 0.23 (95%CI、0.19 ～ 0.27) エピソード PPY、PQ14 では 0.19 (95% CI: 0.16 ～ 0.23) エピソード PPY でした (p=0.208)。

最初のイベントまでの時間の分析では、1 年での症候性三日熱マラリア原虫の累積リスクは、PQ7 後は 14.28% (95%CI、11.75 ～ 17.29)、PQ14 後は 12.72% (95%CI、10.19 ～ 15.82) でした (p= 0.197)、どちらも対照群の 48.73% (95%CI、43.40 ～ 54.36) よりも有意に低かった (HR=0.18) [95%信頼区間、0.13 ～ 0.26; p<0.001] および HR=0.14 [95%CI、0.09 ～ 0.22; p<0.001]、それぞれ）

27 の SAE がありました。PQ7 アームで 18 (1.9%)、PQ14 アームで 5 (0.5%)、対照アームで 4 (0.9%) です。 これらの SAE のうち 10 件は 42 日以内に発生し、治験薬に関連すると考えられました: 対照群では 1.0% (9/935、PQ7)、0.1% (1/937、PQ14) (p=0.001)、なし (0/464) .

研究の種類

介入

入学 (実際)

2388

段階

  • 適用できない

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アフガニスタン
      • Laghman、アフガニスタン
        • Laghman Provincial Hospital
    • Nangarhar
      • Jalalabad、Nangarhar、アフガニスタン
        • Provincial Malaria & Leishmania control program (PMLCP) Nangarhar
  • インドネシア
    • Lampung
      • Bandar Lampung、Lampung、インドネシア
        • Hanura Health Center
    • North Sumatra
      • Medan、North Sumatra、インドネシア、20156
        • Tanjong Leidong District Health Center
  • エチオピア
    • Oromia
      • Metahāra、Oromia、エチオピア
        • Metahara Sugar Factory Hospital
    • Snnpr
      • Ārba Minch、Snnpr、エチオピア
        • Arba Minch Hospital
  • ベトナム
    • Binh Phuoc Province
      • Binh Phuoc、Binh Phuoc Province、ベトナム
        • Dak O and Bu Gia Map Health Communes
    • Gia Lai
      • Krông Pa、Gia Lai、ベトナム
        • Krong Pa Hospital

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

6ヶ月歳以上 (子、大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • -参加者（または同意年齢未満の子供の親/保護者）は、試験に参加するために書面によるインフォームドコンセントを提供する意思があり、提供することができます;読み書きのできない患者には、読み書きのできる証人の面前での口頭による同意が必要です。 さらに、現地の慣行に従って、12 歳から 17 歳の子供からの書面による同意 (または非識字者の場合は、識字能力のある証人の面前での口頭による同意)。
  • クロロキン（CQ）を血中統合失調症療法として使用している国での寄生虫血症の三日熱マラリア原虫による単感染。 アルテミシニン併用療法を使用している国では、三日熱マラリア原虫と熱帯熱マラリア原虫の混合感染を登録できます。
  • 迅速な診断テストに基づく診断。
  • 生後6ヶ月以上。
  • 体重5kg以上。
  • 発熱（腋窩温37.5℃）または過去48時間以内の発熱歴。
  • -研究者の意見では、研究要件とフォローアップを喜んで順守することができます。

除外基準:

  • -妊娠中、授乳中、または研究中に妊娠を計画している女性参加者。
  • 経口治療に耐えられない。
  • -プリマキン後の溶血または重度のヘモグロビン尿症の以前のエピソード
  • -重度/複雑なマラリアを示す兆候/症状、または非経口治療を必要とする警告兆候-ヘモグロビン濃度が9 g / dL未満
  • -治験薬に対する既知の過敏症またはアレルギー
  • 過去 90 日間の輸血。G6PD 欠乏状態を覆い隠す可能性があるため
  • マラリア以外の病気による発熱状態（例： はしか、急性下気道感染症、脱水症状を伴う重度の下痢）
  • 研究者の判断で、参加者を過度のリスクにさらしたり、研究の結果を妨げたりする状態の存在（例： 深刻な根底にある心臓、腎臓、または肝臓の病気;重度の栄養失調; HIV/エイズ;またはマラリア以外の重度の発熱状態);溶血を引き起こすことが知られている、または抗マラリア薬レジメンの評価を妨げる可能性のある他の薬物の同時投与。
  • -現在、プリマキンおよび統合失調症治験薬の薬物動態を著しく阻害することが知られている薬を服用しています。
  • -過去7日間の以前の抗マラリア薬。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：トリプル

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：プリマキン7日
標準的な血中分裂病治療に加えて、監視下で 7 日間のプリマキン (7 mg/kg 総用量) を 1 日 1 回 (1.0 mg/kg OD) 投与し、続いて 7 日間のプラセボを投与します。
薬：プリマキン
監視下で 1 日 1 回 (0.5 mg/kg) 投与された 14 日間のプリマキン (総用量 7 mg/kg)。
薬：プリマキン
7 日間の監督下でのプリマキン (7 mg/kg 総用量) を 1 日 1 回投与 (1.0 mg/kg OD)、その後 7 日間のプラセボ。
プラセボコンパレーター：プラセボ対照群
標準的な血中分裂病治療と 14 日間のプラセボ。
薬：プラセボ
14日間のプラセボ。
アクティブコンパレータ：プリマキン14日
標準的な血中分裂病治療に加えて、監視下で 14 日間のプリマキン (総用量 7 mg/kg) を 1 日 1 回投与 (0.5 mg/kg)。
薬：プリマキン
監視下で 1 日 1 回 (0.5 mg/kg) 投与された 14 日間のプリマキン (総用量 7 mg/kg)。
薬：プリマキン
7 日間の監督下でのプリマキン (7 mg/kg 総用量) を 1 日 1 回投与 (1.0 mg/kg OD)、その後 7 日間のプラセボ。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
症候性三日熱マラリア原虫の発生率（人・年あたり）
時間枠：12ヶ月
すべてのサイトを組み合わせて層別化したすべてのサイトの 7 日間対 14 日間のプリマキン群における 12 か月間のフォローアップにおける症候性の再発性三日熱マラリア原虫血症 (顕微鏡検査で検出) の発生率 (つまり、人年あたり)。
12ヶ月

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
三日熱マラリアの再発の発生率（人年あたり）。
時間枠：12ヶ月
再発の発生率（人年あたり）（つまり、 症候性および無症候性) 部位ごとに結合および層別化されたすべての部位の 7 日間および 14 日間のプリマキンレジメンでの 12 か月にわたる追跡調査における三日熱マラリア原虫血症。
12ヶ月
対照群と比較した三日熱マラリアの再発症状の発生リスク
時間枠：12ヶ月
7日または14日のいずれかのプリマキンレジメンにおける12か月のフォローアップにおける再発症候性三日熱マラリア原虫血症の発生率（人年あたり）を、すべての部位を組み合わせて部位ごとに層別化し、対照群と比較した。
12ヶ月
三日熱マラリア患者の血液学的回復
時間枠：12ヶ月
血液学的回復は、重度の貧血（Hb <7g / dl）および/または12か月のフォローアップ期間内の輸血の発生リスク、および7日目と14日目のベースラインHbの平均低下として評価されます。 これらの結果は、介入群間、および各介入群と対照群間で比較されます。
12ヶ月
重篤な副作用患者の割合
時間枠：12ヶ月
一次治療から 42 日以内、さらに 6 か月および 12 か月で 1 つ以上の重篤な副作用が発現した患者の割合。
12ヶ月
プリマキンの忍容性
時間枠：14日間
プリマキンの忍容性は、悪心、嘔吐、腹痛、および投与後 1 時間以内の嘔吐を伴う患者の割合を、介入群間および各介入群と対照群とで比較することによって評価されます。
14日間
介入群と対照群の患者間のプリマキンの忍容性の比較
時間枠：14日間
薬物耐性は、観察されたプリマキン療法の全コースを完了した患者の割合を、介入群間および各介入群と対照群間で比較することによっても評価されます。
14日間
G6PD欠損アームにおける重度の貧血の発生リスク
時間枠：14日間
- G6PD欠損症治療群は、WHOが推奨する週1回のレジメンの安全性と忍容性に関する重要なデータを提供します。 重度の貧血 (Hb < 7g/dl) の発生リスクおよび/または 12 か月のフォローアップ期間内の輸血の必要性と、7 日目および 14 日目のベースライン Hb の平均低下が決定されます。
14日間
G6PD テストの使用に関する三日熱マラリア原虫の管理における費用対効果の高い分析
時間枠：12ヶ月
病気の費用は、介入群間、および各介入群と対照群間で比較されます。 G6PD検査の使用、投与スケジュール、および疫学的状況に関する三日熱マラリア原虫の管理の費用対効果分析が実施されます。
12ヶ月

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

University of Oxford

協力者

Menzies School of Health Research

捜査官

  • 主任研究者：Ric Price, FRCP、University of Oxford

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

便利なリンク

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2014年7月1日

一次修了 (実際)

2018年2月28日

研究の完了 (実際)

2018年2月28日

試験登録日

最初に提出

2013年3月18日

QC基準を満たした最初の提出物

2013年3月18日

最初の投稿 (見積もり)

2013年3月20日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2019年9月17日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2019年9月16日

最終確認日

2018年7月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • BAKMAL 1301

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