IMPROV (poprawa radykalnego leczenia malarii Vivax)

Malaria Plasmodium vivax jest główną przyczyną zachorowalności i obecnie jest uznawana za istotny czynnik przyczyniający się do śmiertelności na obszarach endemicznych. W przeciwieństwie do malarii P. falciparum, infekcje P. vivax tworzą uśpione stadia wątrobowe (hipnozoity), które powodują nawroty infekcji od tygodni do miesięcy po początkowym ataku przez okres do około 2 lat. Wskaźniki nawrotów w Azji Południowo-Wschodniej zwykle przekraczają 50%, często czyniąc nawroty główną przyczyną choroby vivax. Powtarzające się nawroty są szczególnie szkodliwe dla zdrowia i rozwoju dzieci na obszarach endemicznych vivax. Leczenie pierwszego rzutu malarii vivax to połączenie chlorochiny (zapewniającej działanie schizontobójcze krwi) i prymachiny (zapewniającej działanie hipnozoitobójcze wątroby). Jednak oporność na chlorochinę wzrasta w wielu obszarach endemicznych vivax, a przestrzeganie 14-dniowych schematów podawania prymachiny jest bardzo słabe. Jest to główne zagrożenie dla obecnych inicjatyw kontroli i eliminacji malarii. Primachina, 8-aminochinolina, jest obecnie jedynym zarejestrowanym lekiem o działaniu przeciw hipnozoitom. Ważnym ograniczeniem w globalnym rozmieszczeniu prymachiny jest jej potencjał wywoływania hemolizy u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PDd), który zwykle występuje u 2-15% (i do 40%) pacjentów w strefach endemicznych. Osoby, które mają mniej niż 10% normalnej aktywności enzymu, są narażone na zagrażającą życiu hemolizę, podczas gdy osoby z łagodniejszymi wariantami mogą mieć znikome skutki. W praktyce brak dostępnej solidnej diagnostyki G6PDd, obawy dotyczące toksyczności leków i błędnie postrzegana łagodna natura zakażenia P. vivax powodują, że pracownicy służby zdrowia rzadko przepisują prymachinę, nawet jeśli jest to zalecane w polityce.

Głównym wyznacznikiem skuteczności prymachiny jest całkowita podana dawka prymachiny, a nie schemat dawkowania. Poprzednie badania wykazały, że standardowy schemat niskich dawek prymachiny (łącznie 3,5 mg/kg) nie zapobiega nawrotom w wielu różnych lokalizacjach endemicznych. Z tego powodu wytyczne WHO dotyczące leków przeciwmalarycznych z 2010 roku zalecają obecnie stosowanie wysokich dawek wynoszących 7 mg/kg (co odpowiada dawce 30 mg dziennie dla osoby dorosłej), chociaż wiele krajów nadal zaleca niższe dawki z obawy przed spowodowaniem poważniejszych szkód u pacjentów z G6PDd nie poddanych badaniom przesiewowym.

Krótsze cykle wyższych dziennych dawek prymachiny mogą potencjalnie poprawić przestrzeganie zaleceń, a tym samym skuteczność bez uszczerbku dla skuteczności. Prymachina ma również stosunkowo słabą, ale istotną klinicznie aktywność w fazie bezpłciowej przeciwko P. vivax, więc większe dawki dzienne mogą znacznie zwiększyć aktywność chlorochiny w stadium we krwi przy niskim poziomie oporności. W Tajlandii bezpośrednio obserwowana prymachina (1 mg/kg/dobę) podawana przez 7 dni była dobrze tolerowana i zmniejszała liczbę nawrotów do 28 dnia do 4%. Jest to zachęcające, ale nie ostateczne, ponieważ wiele nawrotów pojawia się po miesiącu. Potrzebna jest dłuższa obserwacja, aby rozróżnić, czy nawrotowi udało się zapobiec, czy opóźnić. Jeśli można zapewnić skuteczność, tolerancję i bezpieczeństwo krótkoterminowych schematów prymachiny w dużych dawkach w różnych warunkach endemicznych, wraz z niezawodną diagnostyką G6PDd w miejscu opieki, to ten nowy schemat prymachiny byłby dużym postępem w malarii leczenia poprawiającego przestrzeganie, a tym samym skuteczność terapii przeciwnawrotowej.

Radykalne wyleczenie P. vivax u pacjentów ze znanym G6PDd jest wyzwaniem. Aktualne wytyczne WHO zalecają cotygodniową dawkę 0,75 mg/kg przez 8 tygodni, która łagodzi hemolizę wywołaną prymachiną przy jednoczesnym zachowaniu skuteczności. Tygodniowy schemat dawkowania został zaczerpnięty z badań przeprowadzonych w USA na niewielkiej liczbie zdrowych osób dorosłych z afrykańskim wariantem A-G6PDd o łagodnej wrażliwości na prymachinę. Ponieważ podatność żywiciela na hemolizę jest różna dla ponad 100 różnych wariantów G6PDd, dostępne dowody są niewystarczające, aby zapewnić powszechne bezpieczeństwo dawki 0,75 mg/kg w postaci pojedynczej dawki, jak zaleca się w celu ograniczenia przenoszenia malarii falciparum, lub cotygodniowej dawki dawki do radykalnego wyleczenia malarii vivax.

Ze względu na długi czas trwania standardowych schematów leczenia prymachiną kursy są trudne do nadzorowania, są słabo przestrzegane i nieskuteczne. To proponowane wieloośrodkowe randomizowane badanie kliniczne dostarczy dowodów w różnych warunkach endemicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności wysokiej dawki krótkotrwałej prymachiny u pacjentów z normalną G6PD. W równoległym badaniu jednoramiennym badacze będą również gromadzić dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania cotygodniowej prymachiny u pacjentów z G6PDd. To badanie ma na celu wygenerowanie dowodów, które bezpośrednio wpłyną na globalną politykę zdrowia publicznego w celu radykalnego wyleczenia P. vivax. Lepsze zrozumienie zagrożeń i korzyści związanych z prymachiną ma kluczowe znaczenie dla przekonania decydentów i klinicystów o znaczeniu radykalnego wyleczenia malarii vivax, które zmniejszy rezerwuar pasożytów i zmniejszy przenoszenie.

WYNIKI:

Częstość występowania objawowej nawracającej malarii wywołanej przez P. vivax wynosiła 0,18 (95% CI, 0,15 do 0,21) epizodów PPY po PQ7, 0,16 (95% CI, 0,13 do 0,18) PPY po PQ14 i 0,96 (95% CI, 0,83 do 1,08) PPY w ramieniu kontrolnym

Częstość występowania zarówno objawowej, jak i bezobjawowej nawracającej malarii vivax po 1 roku wyniosła 0,23 (95% CI, 0,19 do 0,27) epizodów PPY po PQ7 i 0,19 (95% CI: 0,16 do 0,23) epizodów PPY po PQ14 (p=0,208)

W analizie czasu do pierwszego zdarzenia skumulowane ryzyko wystąpienia objawowego P. vivax po 1 roku wyniosło 14,28% (95% CI, 11,75 do 17,29) po PQ7 i 12,72% (95% CI, 10,19 do 15,82) po PQ14 (p= 0,197), oba znacząco niższe niż 48,73% (95% CI, 43,40 do 54,36) w ramieniu kontrolnym (HR=0,18 [95% CI, 0,13 do 0,26; p<0,001] i HR=0,14 [95% CI, 0,09 do 0,22; p<0,001], odpowiednio)

Było 27 SAE: 18 (1,9%) w ramieniu PQ7, 5 (0,5%) w ramieniu PQ14 i 4 (0,9%) w ramieniu kontrolnym. Dziesięć z tych SAE wystąpiło w ciągu 42 dni i uznano je za związane z badanym lekiem: 1,0% (9/935, PQ7), 0,1% (1/937, PQ14) (p=0,001) i brak (0/464) w grupie kontrolnej .