IMPROV (Verbetering van de radicale genezing van Vivax Malaria)

Plasmodium vivax-malaria is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en wordt nu erkend als een belangrijke oorzaak van mortaliteit in endemische gebieden. In tegenstelling tot P. falciparum-malaria, vormen P. vivax-infecties slapende leverstadia (hypnozoïeten) die weken tot maanden na de eerste aanval tot ongeveer 2 jaar terugval van de infectie veroorzaken. Terugvalpercentages in Zuidoost-Azië bedragen gewoonlijk meer dan 50%, waardoor terugval vaak de belangrijkste oorzaak van vivax-ziekte is. Herhaalde terugval is bijzonder schadelijk voor de gezondheid en ontwikkeling van kinderen in vivax endemische gebieden. De eerstelijnsbehandeling van vivax-malaria is een combinatie van chloroquine (zorgt voor schizontocide activiteit in het bloed) en primaquine (zorgt voor hypnozoitocidale activiteit voor de lever). De resistentie tegen chloroquine neemt echter toe in veel vivax-endemische gebieden en de naleving van 14-daagse primaquine-regimes is erg slecht. Dit vormt een grote bedreiging voor de huidige initiatieven op het gebied van malariabestrijding en -eliminatie. Primaquine, een 8-aminoquinoline, is momenteel het enige goedgekeurde medicijn met activiteit tegen hypnozoïeten. Een belangrijke beperking voor de wereldwijde inzet van primaquine is het potentieel om hemolyse te veroorzaken bij patiënten met glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie (G6PDd), wat typisch voorkomt bij 2-15% (en tot 40%) van de patiënten in endemische zones. Personen die minder dan 10% van de normale enzymactiviteit hebben, lopen het risico op levensbedreigende hemolyse, terwijl die met mildere varianten verwaarloosbare effecten kunnen hebben. In de praktijk leidt het gebrek aan beschikbare robuuste diagnostiek voor G6PDd, bezorgdheid over geneesmiddeltoxiciteit en de verkeerd opgevatte goedaardige aard van P. vivax-infectie ertoe dat zorgverleners zelden primaquine voorschrijven, zelfs als dit wordt aanbevolen in het beleid.

De belangrijkste bepalende factor voor de werkzaamheid van primaquine is de totale toegediende dosis primaquine, in plaats van het doseringsschema. Eerdere onderzoeken hebben aangetoond dat het standaard lage doseringsregime van primaquine (3,5 mg/kg totaal) er niet in slaagt om terugval te voorkomen op veel verschillende endemische locaties. Om deze reden bevelen de antimalariarichtlijnen van de WHO uit 2010 nu een hoge dosis aan van 7 mg/kg (equivalent aan een dosis voor volwassenen van 30 mg per dag), hoewel veel landen nog steeds lagere doses aanbevelen uit angst voor meer ernstige schade aan niet-gescreende G6PDd-patiënten.

Kortere kuren met hogere dagelijkse doses primaquine kunnen de therapietrouw en dus de effectiviteit verbeteren zonder de werkzaamheid in gevaar te brengen. Primaquine heeft ook relatief zwakke maar klinisch relevante activiteit in het aseksuele stadium tegen P. vivax, dus grotere dagelijkse doses kunnen de activiteit van chloroquine in het bloedstadium aanzienlijk verhogen bij lage niveaus van resistentie. In Thailand werd direct waargenomen primaquine (1 mg/kg/dag), toegediend gedurende 7 dagen, goed verdragen en verminderde het aantal recidieven met 28 tot 4% per dag. Dit is bemoedigend maar niet definitief, aangezien er na een maand veel terugvallen zijn. Langere follow-up is nodig om te onderscheiden of terugval werd voorkomen of uitgesteld. Als de werkzaamheid, verdraagbaarheid en veiligheid van kortdurende, hooggedoseerde primaquine-regimes kunnen worden gegarandeerd in het hele scala van endemische omgevingen, samen met betrouwbare point-of-care G6PDd-diagnostiek, dan zou dit nieuwe primaquine-regime een grote stap voorwaarts zijn in de strijd tegen malaria behandeling verbetert de therapietrouw en daarmee de effectiviteit van anti-terugvaltherapie.

De radicale genezing van P. vivax bij patiënten met bekende G6PDd is een uitdaging. De huidige WHO-richtlijnen bevelen een wekelijkse dosis van 0,75 mg/kg gedurende 8 weken aan, die door primaquine geïnduceerde hemolyse vermindert terwijl de werkzaamheid behouden blijft. Het wekelijkse doseringsschema is afgeleid van onderzoeken in de VS bij een klein aantal gezonde volwassenen met de licht primaquine-gevoelige Afrikaanse A-G6PDd-variant. Aangezien de kwetsbaarheid van de gastheer voor hemolyse varieert tussen de meer dan 100 verschillende G6PDd-varianten, is het beschikbare bewijs ontoereikend om de universele veiligheid van een dosis van 0,75 mg/kg te garanderen, hetzij als een enkele dosis, zoals wordt aanbevolen voor het verminderen van de overdracht van falciparum-malaria, of een wekelijkse dosis. dosis voor de radicale genezing van vivax-malaria.

Vanwege de lange duur van standaard primaquine-behandelingsregimes, zijn kuren moeilijk te begeleiden, worden ze slecht nageleefd en zijn ze niet effectief. Deze voorgestelde gerandomiseerde klinische studie in meerdere centra zal bewijs leveren in verschillende endemische omgevingen over de veiligheid en werkzaamheid van primaquine met een hoge dosis en een korte kuur bij normale G6PD-patiënten. In een parallelle eenarmige studie zullen de onderzoekers ook veiligheidsgegevens verzamelen over het gebruik van wekelijkse primaquine bij patiënten met G6PDd. Deze studie heeft tot doel bewijsmateriaal te genereren dat rechtstreeks het wereldwijde volksgezondheidsbeleid zal informeren voor de radicale genezing van P. vivax. Een beter begrip van de risico's en voordelen van primaquine is cruciaal om beleidsmakers en clinici te overtuigen van het belang van de radicale genezing van vivax-malaria die het parasietenreservoir zal verminderen en de overdracht zal verminderen.

RESULTATEN:

De incidentie van symptomatische recidiverende P. vivax-malaria was 0,18 (95% BI, 0,15 tot 0,21) episodes PPY na PQ7, 0,16 (95% BI, 0,13 tot 0,18) PPY na PQ14 en 0,96 (95% BI, 0,83 tot 1,08) PPY in de bedieningsarm

De incidentie van zowel symptomatische als asymptomatische recidiverende vivax-malaria na 1 jaar was 0,23 (95% BI, 0,19 tot 0,27) episodes PPY na PQ7 en 0,19 (95% CI: 0,16 tot 0,23) episodes PPY na PQ14 (p=0,208)

In de analyse van de tijd tot het eerste voorval was het cumulatieve risico op symptomatische P. vivax na 1 jaar 14,28% (95% BI, 11,75 tot 17,29) na PQ7 en 12,72% (95% BI, 10,19 tot 15,82) na PQ14 (p= 0,197), beide significant lager dan 48,73% (95%CI, 43,40 tot 54,36) in de controlearm (HR=0,18 [95% BI, 0,13 tot 0,26; p<0,001] en HR=0,14 [95% BI, 0,09 tot 0,22; p<0,001], respectievelijk)

Er waren 27 SAE's: 18 (1,9%) in de PQ7-arm, 5 (0,5%) in de PQ14-arm en 4 (0,9%) in de controle-arm. Tien van deze SAE's traden op binnen 42 dagen en werden beschouwd als gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel: 1,0% (9/935, PQ7), 0,1% (1/937, PQ14) (p=0,001) en geen (0/464) in de controle-arm .