IMPROV(Vivax 말라리아의 근본적인 치료 개선)
Vivax 말라리아의 근본적 치료 개선: 단기 및 장기 코스 프리마퀸 요법의 다기관 무작위 비교
프리마퀸 효능의 주요 결정 요인은 투여 일정이 아니라 투여된 프리마퀸의 총 용량입니다. 이전 시험에서는 프리마퀸의 표준 저용량 요법(총 3.5mg/kg)이 다양한 풍토병 위치에서 재발을 예방하지 못하는 것으로 나타났습니다. 이러한 이유로 2010년 WHO 항말라리아제 가이드라인은 현재 7mg/kg(성인 하루 30mg에 해당)의 고용량 요법을 권장하지만, 많은 국가에서는 선별되지 않은 G6PDd 환자에게 더 심각한 해를 끼칠 수 있다는 두려움 때문에 여전히 저용량을 권장합니다.
더 높은 일일 용량의 더 짧은 코스의 프리마퀸은 순응도를 향상시켜 효능을 손상시키지 않으면서 효과를 높일 수 있는 잠재력이 있습니다. Primaquine은 또한 P. vivax에 대해 상대적으로 약하지만 임상적으로 관련된 무성 단계 활동을 나타내므로 더 많은 일일 복용량은 낮은 수준의 저항에서 클로로퀸의 혈액 단계 활동을 상당히 증가시킬 수 있습니다. 태국에서 직접 관찰된 프리마퀸(1mg/kg/일)을 7일에 걸쳐 투여한 결과 내약성이 우수했으며 28일까지 재발이 4%로 감소했습니다. 이것은 고무적이지만 한 달 후에 많은 재발이 나타나기 때문에 결정적이지는 않습니다. 재발 방지 또는 지연 여부를 구분하려면 더 긴 추적 관찰이 필요합니다. 단기간 고용량 프리마퀸 요법의 효능, 내약성 및 안전성이 신뢰할 수 있는 현장 진단 G6PDd 진단과 함께 풍토병 설정 범위에 걸쳐 보장될 수 있다면 이 새로운 프리마퀸 요법은 말라리아의 주요 발전이 될 것입니다. 치료 순응도를 향상시켜 항재발 요법의 효과를 높입니다.
표준 primaquine 치료 요법의 오랜 기간으로 인해 과정을 감독하기 어렵고 잘 준수되지 않으며 효과가 부족합니다. 이 제안된 다기관 무작위 임상 시험은 G6PD 정상 환자에서 고용량 단기간 프리마퀸의 안전성과 효능에 대한 다양한 풍토병 환경에 대한 증거를 제공할 것입니다. 병행 단일군 연구에서 조사관은 G6PDd 환자의 주간 프리마퀸 사용에 대한 안전성 데이터도 수집할 것입니다. 이 연구는 P. vivax의 근본적인 치료를 위한 글로벌 공중 보건 정책에 직접적으로 영향을 미칠 증거를 생성하는 것을 목표로 합니다. 프리마퀸의 위험과 이점에 대한 더 나은 이해는 기생충 저장소를 줄이고 전염을 감소시킬 vivax 말라리아의 급진적 치료의 중요성에 대해 정책 입안자와 임상의를 설득하는 데 중요합니다.
자금 제공자는 영국 의학 연구 위원회입니다. 승인 번호: MRC 참조: MR/K007424/1
연구 개요
상세 설명
Plasmodium vivax 말라리아는 이환율의 주요 원인이며 현재 풍토병 지역에서 사망률에 중요한 기여자로 인식되고 있습니다. P. falciparum 말라리아와 달리 P. vivax 감염은 휴면 간 단계(hypnozoites)를 형성하여 초기 공격 후 몇 주에서 몇 달 동안 최대 약 2년 동안 감염의 재발을 유발합니다. 동남아시아의 재발률은 일반적으로 50%를 초과하며 종종 재발이 바이박스 질병의 주요 원인이 됩니다. 반복되는 재발은 특히 vivax 발병 지역의 어린이의 건강과 발달에 해를 끼칩니다. vivax 말라리아의 1차 치료는 클로로퀸(혈액 분열억제 활성 제공)과 프리마퀸(간 최면제 활성 제공)의 조합입니다. 그러나 많은 vivax 풍토병 지역에서 클로로퀸 내성이 증가하고 있으며 14일 프리마퀸 요법에 대한 순응도는 매우 낮습니다. 이것은 현재의 말라리아 통제 및 제거 이니셔티브에 대한 주요 위협입니다. 아미노퀴놀린 8종인 프리마퀸은 현재 최면소체에 대한 활성이 있는 유일한 허가 약물입니다. 프리마퀸의 글로벌 배치에 대한 중요한 제약은 일반적으로 풍토병 지역 환자의 2-15%(및 최대 40%)에서 발생하는 포도당-6-인산 탈수소효소 결핍증(G6PDd) 환자에서 용혈을 유발할 가능성이 있다는 것입니다. 정상적인 효소 활동의 10% 미만인 개인은 생명을 위협하는 용혈의 위험이 있는 반면, 더 가벼운 변이를 가진 개인은 무시할 수 있는 영향을 미칠 수 있습니다. 실제로 G6PDd에 대한 강력한 진단법의 부족, 약물 독성에 대한 우려, P. vivax 감염의 양성 특성에 대한 잘못된 인식으로 인해 의료 서비스 제공자는 정책에서 권장하는 경우에도 프리마퀸을 거의 처방하지 않습니다.
프리마퀸 효능의 주요 결정 요인은 투여 일정이 아니라 투여된 프리마퀸의 총 용량입니다. 이전 시험에서는 프리마퀸의 표준 저용량 요법(총 3.5mg/kg)이 다양한 풍토병 위치에서 재발을 예방하지 못하는 것으로 나타났습니다. 이러한 이유로 2010년 WHO 항말라리아제 가이드라인은 현재 7mg/kg(성인 하루 30mg에 해당)의 고용량 요법을 권장하지만, 많은 국가에서는 선별되지 않은 G6PDd 환자에게 더 심각한 해를 끼칠 수 있다는 두려움 때문에 여전히 저용량을 권장합니다.
더 높은 일일 용량의 더 짧은 코스의 프리마퀸은 순응도를 향상시켜 효능을 손상시키지 않으면서 효과를 높일 수 있는 잠재력이 있습니다. Primaquine은 또한 P. vivax에 대해 상대적으로 약하지만 임상적으로 관련된 무성 단계 활동을 나타내므로 더 많은 일일 복용량은 낮은 수준의 저항에서 클로로퀸의 혈액 단계 활동을 상당히 증가시킬 수 있습니다. 태국에서 직접 관찰된 프리마퀸(1mg/kg/일)을 7일에 걸쳐 투여한 결과 내약성이 우수했으며 28일까지 재발이 4%로 감소했습니다. 이것은 고무적이지만 한 달 후에 많은 재발이 나타나기 때문에 결정적이지는 않습니다. 재발 방지 또는 지연 여부를 구분하려면 더 긴 추적 관찰이 필요합니다. 단기간 고용량 프리마퀸 요법의 효능, 내약성 및 안전성이 신뢰할 수 있는 현장 진단 G6PDd 진단과 함께 풍토병 설정 범위에 걸쳐 보장될 수 있다면 이 새로운 프리마퀸 요법은 말라리아의 주요 발전이 될 것입니다. 치료 순응도를 향상시켜 항재발 요법의 효과를 높입니다.
알려진 G6PDd 환자에서 P. vivax의 급진적 치료는 도전적입니다. 현재 WHO 지침은 효능을 유지하면서 프리마퀸으로 유발된 용혈을 완화하는 8주 동안 0.75mg/kg의 주간 용량을 권장합니다. 주간 투약 일정은 약간의 프리마퀸에 민감한 아프리카 A-G6PDd 변이체를 가진 소수의 건강한 성인을 대상으로 한 미국 연구에서 파생되었습니다. 용혈에 대한 숙주의 취약성은 100개 이상의 서로 다른 G6PDd 변이체 사이에서 다양하기 때문에, falciparum malaria의 전파를 줄이기 위해 옹호되는 단일 용량 또는 매주 0.75mg/kg 용량의 보편적인 안전성을 보장하기에는 이용 가능한 증거가 부적절합니다. vivax 말라리아의 근본적인 치료를 위한 복용량.
표준 primaquine 치료 요법의 오랜 기간으로 인해 과정을 감독하기 어렵고 잘 준수되지 않으며 효과가 부족합니다. 이 제안된 다기관 무작위 임상 시험은 G6PD 정상 환자에서 고용량 단기간 프리마퀸의 안전성과 효능에 대한 다양한 풍토병 환경에 대한 증거를 제공할 것입니다. 병행 단일군 연구에서 조사관은 G6PDd 환자의 주간 프리마퀸 사용에 대한 안전성 데이터도 수집할 것입니다. 이 연구는 P. vivax의 근본적인 치료를 위한 글로벌 공중 보건 정책에 직접적으로 영향을 미칠 증거를 생성하는 것을 목표로 합니다. 프리마퀸의 위험과 이점에 대한 더 나은 이해는 기생충 저장소를 줄이고 전염을 감소시킬 vivax 말라리아의 급진적 치료의 중요성에 대해 정책 입안자와 임상의를 설득하는 데 중요합니다.
결과:
증상이 있는 재발성 P. vivax 말라리아의 발병률은 PQ7 이후 0.18(95% CI, 0.15~0.21) PPY, PQ14 이후 0.16(95% CI, 0.13~0.18) PPY, 0.96(95% CI, 0.83~1.08)이었다. 컨트롤 암의 PPY
1년째에 유증상 및 무증상 재발성 원충 말라리아 발병률은 PQ7 이후 0.23(95%CI, 0.19~0.27) PPY, PQ14 이후 0.19(95% CI: 0.16~0.23) PPY(p=0.208)
최초 사건까지의 시간 분석에서 1년째 P. vivax 증상의 누적 위험도는 PQ7 이후 14.28%(95%CI, 11.75~17.29), PQ14 이후 12.72%(95%CI, 10.19~15.82)였다(p= 0.197), 둘 다 대조군(HR=0.18)의 48.73%(95%CI, 43.40~54.36)보다 유의하게 낮음 [95%CI, 0.13~0.26; p<0.001] 및 HR=0.14[95%CI, 0.09 내지 0.22; 각각 p<0.001])
27건의 SAE가 있었습니다: PQ7 부문에서 18건(1.9%), PQ14 부문에서 5건(0.5%), 대조군 부문에서 4건(0.9%). 이러한 SAE 중 10건은 42일 이내에 발생했으며 연구 약물과 관련된 것으로 간주되었습니다: 대조군에서 1.0%(9/935, PQ7), 0.1%(1/937, PQ14)(p=0.001) 및 없음(0/464) .
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 장소
-
-
Binh Phuoc Province
-
Binh Phuoc, Binh Phuoc Province, 베트남
- Dak O and Bu Gia Map Health Communes
-
-
Gia Lai
-
Krông Pa, Gia Lai, 베트남
- Krong Pa Hospital
-
-
-
-
-
Laghman, 아프가니스탄
- Laghman Provincial Hospital
-
-
Nangarhar
-
Jalalabad, Nangarhar, 아프가니스탄
- Provincial Malaria & Leishmania control program (PMLCP) Nangarhar
-
-
-
-
Oromia
-
Metahāra, Oromia, 에티오피아
- Metahara Sugar Factory Hospital
-
-
Snnpr
-
Ārba Minch, Snnpr, 에티오피아
- Arba Minch Hospital
-
-
-
-
Lampung
-
Bandar Lampung, Lampung, 인도네시아
- Hanura Health Center
-
-
North Sumatra
-
Medan, North Sumatra, 인도네시아, 20156
- Tanjong Leidong District Health Center
-
-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 참가자(또는 동의 연령 미만 아동의 부모/보호자)는 임상시험 참여에 대해 사전 서면 동의를 제공할 의향과 능력이 있습니다. 문맹 환자의 경우 문맹 증인의 입회하에 구두 동의가 필요합니다. 또한 현지 관행에 따라 12~17세 아동의 서면 동의서(또는 글을 읽을 줄 아는 증인이 있는 문맹자의 경우 구두 동의서).
- 혈액 분열억제 요법으로 클로로퀸(CQ)을 사용하는 국가에서 모든 기생충혈증의 P. vivax에 의한 단일 감염. P. vivax 및 P. falciparum의 혼합 감염은 아르테미시닌 병용 요법을 사용하는 국가에서 등록할 수 있습니다.
- 신속한 진단 테스트를 기반으로 진단합니다.
- 생후 6개월 이상.
- 무게 5kg 이상.
- 지난 48시간 동안 발열(겨드랑이 온도 37.5도) 또는 발열 병력.
- 연구자의 의견으로는 연구 요건 및 후속 조치를 준수할 의향이 있습니다.
제외 기준:
- 연구 과정 동안 임신 중이거나 수유 중이거나 임신을 계획 중인 여성 참가자.
- 경구 치료를 견딜 수 없음.
- 프리마퀸 투여 후 용혈 또는 중증 혈색소뇨증의 이전 에피소드
- 중증/복합 말라리아를 나타내는 징후/증상 또는 비경구 치료가 필요한 경고 징후 - 헤모글로빈 농도 9g/dL 미만
- 연구 약물에 대한 알려진 과민성 또는 알레르기
- G6PD 결핍 상태를 가릴 수 있으므로 지난 90일 동안의 수혈
- 말라리아 이외의 질병(예: 홍역, 급성 하기도 감염, 탈수를 동반한 심한 설사)
- 연구자의 판단에 따라 참가자를 과도한 위험에 처하게 하거나 연구 결과를 방해할 수 있는 조건의 존재(예: 심각한 기본 심장, 신장 또는 간 질환; 심각한 영양실조; HIV/AIDS; 또는 말라리아 이외의 심각한 열병 상태); 용혈을 유발하거나 항말라리아 요법의 평가를 방해할 수 있는 것으로 알려진 다른 약물의 병용.
- 현재 프리마퀸 및 정신분열억제 연구 약물의 약동학을 상당히 방해하는 것으로 알려진 약물을 복용하고 있습니다.
- 이전 7일 동안의 이전 항말라리아 약물.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 삼루타
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
|
실험적: 프리마퀸 7일
표준 혈액 schizontocidal 요법 + 하루에 한 번(1.0 mg/kg OD) 투여된 감독 프리마퀸(7mg/kg 총 용량) 7일 후 위약 7일.
|
14일 동안 1일 1회(0.5 mg/kg) 투여된 감독 프리마퀸(총 용량 7mg/kg).
7일 동안 1일 1회(1.0 mg/kg OD) 투여된 감독된 프리마퀸(총 용량 7mg/kg)에 이어 7일 동안 위약이 투여되었습니다.
|
|
위약 비교기: 위약 통제 팔
표준 혈액 schizontocidal 요법 플러스 14 일 위약.
|
14일 플라시보.
|
|
활성 비교기: 프리마퀸 14일
표준 혈액 schizontocidal 요법 + 하루에 한 번(0.5 mg/kg) 투여되는 14일 간의 감독 프리마퀸(총 용량 7mg/kg).
|
14일 동안 1일 1회(0.5 mg/kg) 투여된 감독 프리마퀸(총 용량 7mg/kg).
7일 동안 1일 1회(1.0 mg/kg OD) 투여된 감독된 프리마퀸(총 용량 7mg/kg)에 이어 7일 동안 위약이 투여되었습니다.
|
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
증상이 있는 재발 P. vivax의 발생률(인당-년)
기간: 12 개월
|
모든 부위에 대해 7일 대 14일 프리마퀸 그룹에서 12개월 동안 추적 관찰한 후 증상이 있는 재발성 P. vivax 기생충혈증(현미경으로 검출)의 발생률(즉, 1인당 연간)은 부위별로 결합 및 계층화되었습니다.
|
12 개월
|
2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
재발성 P. vivax 말라리아의 발병률(인당 연간).
기간: 12 개월
|
재발(즉,
증상 및 무증상) 모든 부위에 대한 7일 및 14일 프리마퀸 요법에서 12개월 동안 P. vivax 기생충혈증을 결합하고 부위별로 계층화했습니다.
|
12 개월
|
|
대조군과 비교하여 P. vivax 말라리아의 재발성 증상 발생 위험
기간: 12 개월
|
7일 또는 14일 프리마퀸 요법에서 대조군과 비교하여 12개월 동안 추적관찰한 모든 부위에서 결합되고 부위별로 계층화된 모든 부위에 대해 재발성 증상이 있는 P. vivax 기생충의 발생률(1인당 연간).
|
12 개월
|
|
Vivax 말라리아 환자의 혈액학적 회복
기간: 12 개월
|
혈액학적 회복은 12개월 추적 기간 내 중증 빈혈(Hb < 7g/dl) 및/또는 수혈의 발생 위험과 7일 및 14일에 기준선 Hb의 평균 감소로 평가됩니다.
이러한 결과는 개입 부문과 각 개입 부문과 대조군 간에 비교됩니다.
|
12 개월
|
|
중대한 약물이상반응 환자 비율
기간: 12 개월
|
1차 치료 후 42일 이내 및 6개월 및 12개월에 하나 이상의 심각한 약물 부작용이 발생한 환자의 비율.
|
12 개월
|
|
프리마퀸 내약성
기간: 14 일
|
프리마퀸의 내약성은 중재군 간 및 또한 각 중재군과 대조군 간에 투여 1시간 이내에 용량의 메스꺼움, 구토, 복통 및 구토가 있는 환자의 비율을 비교하여 평가합니다.
|
14 일
|
|
개입군과 대조군의 환자 간 프리마퀸 내약성 비교
기간: 14 일
|
약물 내약성은 또한 개입 아암 사이 및 각 개입 아암과 대조군 사이에서 관찰된 프리마퀸 치료의 전체 과정을 완료한 환자의 비율을 비교하여 평가될 것입니다.
|
14 일
|
|
G6PD 결핍군에서 중증 빈혈 발생 위험
기간: 14 일
|
- G6PD 결핍 치료 부문은 WHO 권장 주간 요법의 안전성 및 내약성에 대한 중요한 데이터를 제공할 것입니다.
중증 빈혈(Hb < 7g/dl)의 발생 위험 및/또는 12개월 추적 기간 내 수혈 요구 사항 및 7일 및 14일에 기준선 Hb의 평균 감소를 결정합니다.
|
14 일
|
|
G6PD 테스트 사용과 관련하여 P. vivax 관리의 비용 효율적인 분석
기간: 12 개월
|
질병 비용은 개입 부문과 각 개입 부문과 대조군 간에 비교됩니다.
G6PD 테스트 사용, 투약 일정 및 역학적 맥락과 관련하여 P. vivax 관리를 위한 비용 효율성 분석이 수행됩니다.
|
12 개월
|
공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Ric Price, FRCP, University of Oxford
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Taylor WRJ, Thriemer K, von Seidlein L, Yuentrakul P, Assawariyathipat T, Assefa A, Auburn S, Chand K, Chau NH, Cheah PY, Dong LT, Dhorda M, Degaga TS, Devine A, Ekawati LL, Fahmi F, Hailu A, Hasanzai MA, Hien TT, Khu H, Ley B, Lubell Y, Marfurt J, Mohammad H, Moore KA, Naddim MN, Pasaribu AP, Pasaribu S, Promnarate C, Rahim AG, Sirithiranont P, Solomon H, Sudoyo H, Sutanto I, Thanh NV, Tuyet-Trinh NT, Waithira N, Woyessa A, Yamin FY, Dondorp A, Simpson JA, Baird JK, White NJ, Day NP, Price RN. Short-course primaquine for the radical cure of Plasmodium vivax malaria: a multicentre, randomised, placebo-controlled non-inferiority trial. Lancet. 2019 Sep 14;394(10202):929-938. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31285-1. Epub 2019 Jul 18.
- IMPROV Study Group. Improving the radical cure of vivax malaria (IMPROV): a study protocol for a multicentre randomised, placebo-controlled comparison of short and long course primaquine regimens. BMC Infect Dis. 2015 Dec 7;15:558. doi: 10.1186/s12879-015-1276-2.
유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .