IMPROV (forbedring af den radikale kur mod Vivax-malaria)

Plasmodium vivax malaria er en væsentlig årsag til sygelighed og nu anerkendt som en vigtig bidragyder til dødelighed i endemiske områder. I modsætning til P. falciparum malaria danner P. vivax-infektioner hvilende leverstadier (hypnozoitter), som forårsager tilbagefald af infektionen uger til måneder efter det første angreb i op til omkring 2 år. Tilbagefaldsraten i Sydøstasien overstiger almindeligvis 50 %, hvilket ofte gør tilbagefald til den vigtigste årsag til vivax-sygdom. Gentaget tilbagefald er særligt skadeligt for sundheden og udviklingen af ​​børn i vivax endemiske områder. Den første linje behandling af vivax malaria er en kombination af chloroquin (som giver blodets schizontocidal aktivitet) og primaquin (leverer hypnozoitocidal aktivitet). Imidlertid er klorokinresistens stigende i mange vivax endemiske områder, og overholdelse af 14-dages primaquin-regimer er meget dårlig. Dette er en stor trussel mod de nuværende initiativer til bekæmpelse og eliminering af malaria. Primaquine, en 8 aminoquinolin, er i øjeblikket det eneste licenserede lægemiddel med aktivitet mod hypnozoitter. En vigtig begrænsning for den globale udbredelse af primaquin er dets potentiale til at forårsage hæmolyse hos patienter med glucose-6-phosphat dehydrogenase-mangel (G6PDd), som typisk forekommer hos 2-15 % (og op til 40 %) af patienterne i endemiske zoner. Personer, der har mindre end 10 % af normal enzymaktivitet, er i risiko for livstruende hæmolyse, mens dem med mildere varianter kan have ubetydelige effekter. I praksis resulterer manglen på tilgængelig robust diagnostik for G6PDd, bekymringer over lægemiddeltoksicitet og den fejlopfattede godartede natur af P. vivax-infektion i, at sundhedsudbydere sjældent ordinerer primaquin, selv når det anbefales i politikken.

Hoveddeterminanten for primaquins effekt er den samlede dosis af indgivet primaquin snarere end doseringsskemaet. Tidligere forsøg har vist, at standard-lavdosis-regimen af ​​primaquin (3,5 mg/kg i alt) ikke forhindrer tilbagefald på mange forskellige endemiske steder. Af denne grund anbefaler WHOs antimalaria-retningslinjer fra 2010 nu et højdosisregime på 7 mg/kg (svarende til en voksendosis på 30 mg pr. dag), selvom mange lande stadig anbefaler lavere doser af frygt for at forårsage mere alvorlig skade på uscreenede G6PDd-patienter.

Kortere forløb med højere daglige doser af primaquin har potentialet til at forbedre adhærens og dermed effektiviteten uden at gå på kompromis med effektiviteten. Primaquine har også relativt svag, men klinisk relevant aseksuel aktivitet mod P. vivax, så større daglige doser kan væsentligt øge klorokins blodstadieaktivitet ved lave niveauer af resistens. I Thailand blev direkte observeret primaquin (1mg/kg/dag) administreret over 7 dage veltolereret og reducerede tilbagefald på dag 28 til 4%. Dette er opmuntrende, men ikke endeligt, da mange tilbagefald opstår efter en måned. Længere opfølgning er nødvendig for at skelne, om tilbagefald blev forhindret eller udskudt. Hvis effektiviteten, tolerabiliteten og sikkerheden af ​​kort-kurs, højdosis primaquin-kure kan sikres på tværs af endemiske indstillinger sammen med pålidelig point-of-care G6PDd-diagnostik, så ville denne nye primaquin-kur være et stort fremskridt i malaria behandling, der forbedrer tilslutningen til og dermed effektiviteten af ​​anti-tilbagefaldsterapi.

Den radikale helbredelse af P. vivax hos patienter med kendt G6PDd er udfordrende. Gældende WHO-retningslinjer anbefaler en ugentlig dosis på 0,75 mg/kg i 8 uger, som afbøder primaquin-induceret hæmolyse og bibeholder effektiviteten. Den ugentlige doseringsplan blev afledt af undersøgelser i USA i et lille antal raske voksne med den mildt primaquin-følsomme afrikanske A-G6PDd variant. Da værtens sårbarhed over for hæmolyse varierer mellem de over 100 forskellige G6PDd-varianter, er den tilgængelige dokumentation utilstrækkelig til at sikre den universelle sikkerhed ved en dosis på 0,75 mg/kg enten som en enkelt dosis, som anbefalet for at reducere overførslen af ​​falciparum malaria, eller en ugentlig dosis. dosis til radikal helbredelse af vivax malaria.

På grund af den lange varighed af standardbehandlinger med primaquin er kurser svære at overvåge, overholdes dårligt og mangler effektivitet. Dette foreslåede multicenter randomiserede kliniske forsøg vil give evidens på tværs af en række endemiske indstillinger om sikkerheden og effektiviteten af ​​højdosis-kortkurs primaquin hos G6PD normale patienter. I et parallelt enkeltarmsstudie vil efterforskerne også indsamle sikkerhedsdata om brugen af ​​ugentlig primaquin hos patienter med G6PDd. Denne undersøgelse har til formål at generere beviser, der direkte vil informere den globale folkesundhedspolitik for den radikale helbredelse af P. vivax. En bedre forståelse af risici og fordele ved primaquine er afgørende for at overbevise politiske beslutningstagere og klinikere om vigtigheden af ​​den radikale kur mod vivax-malaria, som vil reducere parasitreservoiret og mindske overførslen.

RESULTATER:

Hyppigheden af ​​symptomatisk tilbagevendende P. vivax malaria var 0,18 (95 % CI, 0,15 til 0,21) episoder PPY efter PQ7, 0,16 (95 % CI, 0,13 til 0,18) PPY efter PQ14 og 0,96 (95 % CI) 8. PPY i kontrolarmen

Hyppigheden af ​​både symptomatisk og asymptomatisk tilbagevendende vivax-malaria efter 1 år var 0,23 (95 %CI, 0,19 til 0,27) episoder PPY efter PQ7 og 0,19 (95 % CI: 0,16 til 0,23) episoder PPY efter PQ14 (p=0,200).

I analysen af ​​tiden til første hændelse var den kumulative risiko for symptomatisk P. vivax efter 1 år 14,28 % (95 % CI, 11,75 til 17,29) efter PQ7 og 12,72 % (95 % CI, 10,19 til 15,82) efter PQ14 (p= 0,197), begge signifikant lavere end 48,73 % (95 % CI, 43,40 til 54,36) i kontrolarmen (HR=0,18 [95% CI, 0,13 til 0,26; p<0,001] og HR=0,14 [95% CI, 0,09 til 0,22; henholdsvis p<0,001)

Der var 27 SAE'er: 18 (1,9%) i PQ7-armen, 5 (0,5%) i PQ14-armen og 4 (0,9%) i kontrolarmen. Ti af disse SAE'er opstod inden for 42 dage og blev betragtet som undersøgelseslægemiddelrelaterede: 1,0 % (9/935, PQ7), 0,1 % (1/937, PQ14) (p=0,001) og ingen (0/464) i kontrolarmen .