IMPROV (Migliorare la cura radicale della malaria da Vivax)

La malaria da Plasmodium vivax è una delle principali cause di morbilità e ora è riconosciuta come un importante contributo alla mortalità nelle aree endemiche. A differenza della malaria da P. falciparum, le infezioni da P. vivax formano stadi epatici dormienti (ipnozoiti) che causano ricadute dell'infezione da settimane a mesi dopo l'attacco iniziale fino a circa 2 anni. I tassi di recidiva nel sud-est asiatico superano comunemente il 50%, rendendo spesso la recidiva la causa principale della malattia vivax. La recidiva ripetuta è particolarmente dannosa per la salute e lo sviluppo dei bambini nelle aree endemiche di vivax. Il trattamento di prima linea della malaria vivax è una combinazione di clorochina (che fornisce attività schizontocida del sangue) e primachina (che fornisce attività ipnozoitocida del fegato). Tuttavia, la resistenza alla clorochina è in aumento in molte aree endemiche di vivax e l'aderenza ai regimi di primachina di 14 giorni è molto scarsa. Questa è una grave minaccia per le attuali iniziative di controllo ed eliminazione della malaria. La primachina, un'aminochinolina 8, è attualmente l'unico farmaco autorizzato con attività contro gli ipnozoiti. Un importante limite alla distribuzione globale della primachina è il suo potenziale di causare emolisi nei pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PDd), che si verifica tipicamente nel 2-15% (e fino al 40%) dei pazienti nelle zone endemiche. Gli individui che hanno meno del 10% della normale attività enzimatica sono a rischio di emolisi pericolosa per la vita, mentre quelli con varianti più lievi possono avere effetti trascurabili. In pratica, la mancanza di una solida diagnostica disponibile per G6PDd, le preoccupazioni sulla tossicità del farmaco e la natura benigna percepita erroneamente dell'infezione da P. vivax fanno sì che gli operatori sanitari raramente prescrivano primachina anche quando raccomandato nella politica.

Il principale fattore determinante dell'efficacia della primachina è la dose totale di primachina somministrata, piuttosto che il programma di dosaggio. Studi precedenti hanno dimostrato che il regime standard a basso dosaggio di primachina (3,5 mg/kg totale) non riesce a prevenire le ricadute in molte diverse località endemiche. Per questo motivo le linee guida antimalariche dell'OMS del 2010 ora raccomandano un regime a dosi elevate di 7 mg/kg (equivalente a una dose per adulti di 30 mg al giorno), sebbene molti paesi raccomandino ancora dosi più basse per paura di causare danni più gravi ai pazienti G6PDd non sottoposti a screening.

Cicli più brevi di dosi giornaliere più elevate di primachina hanno il potenziale per migliorare l'aderenza e quindi l'efficacia senza compromettere l'efficacia. La primachina ha anche un'attività dello stadio asessuato relativamente debole ma clinicamente rilevante contro P. vivax, quindi dosi giornaliere più elevate possono aumentare sostanzialmente l'attività dello stadio ematico della clorochina a bassi livelli di resistenza. In Tailandia la primachina osservata direttamente (1 mg/kg/giorno) somministrata per 7 giorni è stata ben tollerata e ha ridotto le recidive al giorno dal 28 al 4%. Questo è incoraggiante ma non definitivo poiché molte ricadute si presentano dopo un mese. È necessario un follow-up più lungo per distinguere se la ricaduta è stata prevenuta o rinviata. Se l'efficacia, la tollerabilità e la sicurezza dei regimi di primachina a breve termine e ad alte dosi possono essere garantite in tutta la gamma di contesti endemici, insieme a una diagnostica G6PDd affidabile al punto di cura, allora questo nuovo regime di primachina rappresenterebbe un importante progresso nella malaria trattamento migliorando l'aderenza e quindi l'efficacia della terapia anti-ricaduta.

La cura radicale di P. vivax nei pazienti con G6PDd nota è impegnativa. Le attuali linee guida dell'OMS raccomandano una dose settimanale di 0,75 mg/kg per 8 settimane che mitiga l'emolisi indotta da primachina pur mantenendo l'efficacia. Il programma di dosaggio settimanale è stato derivato da studi negli Stati Uniti su un piccolo numero di adulti sani con la variante africana A-G6PDd lievemente sensibile alla primachina. Poiché la vulnerabilità dell'ospite all'emolisi varia tra le oltre 100 diverse varianti di G6PDd, le prove disponibili sono inadeguate per garantire la sicurezza universale di una dose di 0,75 mg/kg sia come dose singola, come sostenuto per ridurre la trasmissione della malaria da falciparum, sia come dose settimanale dose per la cura radicale della malaria vivax.

A causa della lunga durata dei regimi di trattamento standard con primachina, i corsi sono difficili da supervisionare, sono scarsamente seguiti e mancano di efficacia. Questo studio clinico randomizzato multicentrico proposto fornirà prove in una varietà di contesti endemici sulla sicurezza e l'efficacia della primachina ad alto dosaggio a breve durata nei pazienti normali con G6PD. In uno studio parallelo a braccio singolo, i ricercatori raccoglieranno anche dati sulla sicurezza sull'uso settimanale di primachina nei pazienti con G6PDd. Questo studio mira a generare prove che informeranno direttamente la politica globale di sanità pubblica per la cura radicale di P. vivax. Una migliore comprensione dei rischi e dei benefici della primachina è fondamentale per persuadere i responsabili politici e i medici dell'importanza della cura radicale della malaria vivax che ridurrà il serbatoio del parassita e ridurrà la trasmissione.

RISULTATI:

Il tasso di incidenza della malaria da P. vivax ricorrente sintomatica è stato di 0,18 (95% CI, da 0,15 a 0,21) episodi PPY dopo PQ7, 0,16 (95% CI, da 0,13 a 0,18) PPY dopo PQ14 e 0,96 (95% CI, da 0,83 a 1,08) PPY nel braccio di controllo

Il tasso di incidenza della malaria vivax ricorrente sia sintomatica che asintomatica a 1 anno è stato di 0,23 (IC 95%, da 0,19 a 0,27) episodi PPY dopo PQ7 e di 0,19 (IC 95%: da 0,16 a 0,23) episodi PPY dopo PQ14 (p=0,208)

Nell'analisi del tempo al primo evento, il rischio cumulativo di P. vivax sintomatico a 1 anno è stato del 14,28% (IC 95%, da 11,75 a 17,29) dopo PQ7 e del 12,72% (IC 95%, da 10,19 a 15,82) dopo PQ14 (p= 0,197), entrambi significativamente inferiori al 48,73% (IC 95%, da 43,40 a 54,36) nel braccio di controllo (HR=0,18 [IC 95%, da 0,13 a 0,26; p<0,001] e HR=0,14 [IC 95%, da 0,09 a 0,22; p<0,001], rispettivamente)

Si sono verificati 27 SAE: 18 (1,9%) nel braccio PQ7, 5 (0,5%) nel braccio PQ14 e 4 (0,9%) nel braccio di controllo. Dieci di questi SAE si sono verificati entro 42 giorni e sono stati considerati correlati al farmaco in studio: 1,0% (9/935, PQ7), 0,1% (1/937, PQ14) (p=0,001) e nessuno (0/464) nel braccio di controllo .