IMPROV (Forbedring av den radikale kuren mot Vivax-malaria)

Plasmodium vivax malaria er en viktig årsak til sykelighet og er nå anerkjent som en viktig bidragsyter til dødelighet i endemiske områder. I motsetning til P. falciparum malaria, danner P. vivax-infeksjoner sovende leverstadier (hypnozoitter) som forårsaker tilbakefall av infeksjonen uker til måneder etter det første angrepet i opptil ca. 2 år. Tilbakefallsraten i Sørøst-Asia overstiger vanligvis 50 %, noe som ofte gjør tilbakefall til den viktigste årsaken til vivax-sykdom. Gjentatt tilbakefall er spesielt skadelig for helsen og utviklingen til barn i vivax endemiske områder. Førstelinjebehandlingen av vivax-malaria er en kombinasjon av klorokin (som gir schizontocidal aktivitet i blodet) og primakin (gir leverhypnozoitocidal aktivitet). Imidlertid øker klorokinresistens i mange vivax endemiske områder, og overholdelse av 14-dagers primakinregimer er svært dårlig. Dette er en stor trussel mot gjeldende malariakontroll- og elimineringsinitiativer. Primaquine, en 8 aminokinolin, er for tiden det eneste lisensierte stoffet med aktivitet mot hypnozoitter. En viktig begrensning for den globale distribusjonen av primakin er potensialet til å forårsake hemolyse hos pasienter med glukose-6-fosfatdehydrogenase-mangel (G6PDd), som vanligvis forekommer hos 2-15 % (og opptil 40 %) av pasientene i endemiske soner. Personer som har mindre enn 10 % av normal enzymaktivitet er i fare for livstruende hemolyse, mens de med mildere varianter kan ha ubetydelige effekter. I praksis fører mangelen på tilgjengelig robust diagnostikk for G6PDd, bekymringer over legemiddeltoksisitet og den feiloppfattede godartede naturen til P. vivax-infeksjon til at helsepersonell sjelden foreskriver primakin selv når det er anbefalt i politikken.

Hoveddeterminanten for primakins effekt er den totale dosen av primakin administrert, i stedet for doseringsplanen. Tidligere studier har vist at standard lavdoseregimet med primakin (3,5 mg/kg totalt) ikke klarer å forhindre tilbakefall på mange forskjellige endemiske steder. Av denne grunn anbefaler WHOs antimalariaretningslinjer fra 2010 nå et høydoseregime på 7 mg/kg (tilsvarer en voksendose på 30 mg per dag), selv om mange land fortsatt anbefaler lavere doser av frykt for å forårsake mer alvorlig skade på uscreenede G6PDd-pasienter.

Kortere kurer med høyere daglige doser av primakin har potensial til å forbedre adherensen og dermed effektiviteten uten å gå på bekostning av effekten. Primaquine har også relativt svak, men klinisk relevant aseksuell aktivitet mot P. vivax, så større daglige doser kan øke klorokins blodstadieaktivitet betydelig ved lave nivåer av motstand. I Thailand ble direkte observert primakin (1mg/kg/dag) administrert over 7 dager godt tolerert og reduserte tilbakefall på dag 28 til 4%. Dette er oppmuntrende, men ikke definitivt siden mange tilbakefall oppstår etter en måned. Lengre oppfølging er nødvendig for å skille om tilbakefall ble forhindret eller utsatt. Hvis effektiviteten, toleransen og sikkerheten til kort-kurs, høydose primakin-regimer kan sikres på tvers av endemiske innstillinger, sammen med pålitelig G6PDd-diagnostikk, vil dette nye primakin-regimet være et stort fremskritt innen malaria behandling som forbedrer etterlevelsen og dermed effektiviteten av anti-tilbakefallsterapi.

Den radikale kuren av P. vivax hos pasienter med kjent G6PDd er utfordrende. Gjeldende WHO-retningslinjer anbefaler en ukentlig dose på 0,75 mg/kg i 8 uker som reduserer primakin-indusert hemolyse samtidig som effekten opprettholdes. Den ukentlige doseringsplanen ble utledet fra studier i USA på et lite antall friske voksne med den mildt primakin-sensitive afrikanske A-G6PDd-varianten. Siden vertens sårbarhet for hemolyse varierer mellom de over 100 forskjellige G6PDd-variantene, er tilgjengelig bevis utilstrekkelig for å sikre den universelle sikkerheten til en dose på 0,75 mg/kg, enten som en enkeltdose, som foreslått for å redusere overføringen av falciparum malaria, eller en ukentlig dose. dose for radikal kur av vivax malaria.

På grunn av den lange varigheten av standard primakinbehandlingsregimer, er kurs vanskelig å overvåke, blir dårlig overholdt og mangler effektivitet. Denne foreslåtte multisenter randomiserte kliniske studien vil gi bevis på tvers av en rekke endemiske innstillinger på sikkerheten og effekten av høydose-kortkurs primakin hos G6PD normale pasienter. I en parallell enarmsstudie vil etterforskerne også samle sikkerhetsdata om bruk av ukentlig primakin hos pasienter med G6PDd. Denne studien tar sikte på å generere bevis som direkte vil informere global folkehelsepolitikk for den radikale kuren av P. vivax. En bedre forståelse av risikoene og fordelene med primaquine er avgjørende for å overbevise beslutningstakere og klinikere om viktigheten av den radikale kuren mot vivax-malaria som vil redusere parasittreservoaret og redusere overføringen.

RESULTATER:

Forekomsten av symptomatisk tilbakevendende P. vivax malaria var 0,18 (95 % KI, 0,15 til 0,21) episoder PPY etter PQ7, 0,16 (95 % KI, 0,13 til 0,18) PPY etter PQ14 og 0,96 (95 % KI) 8, 8 PPY i kontrollarmen

Forekomsten av både symptomatisk og asymptomatisk tilbakevendende vivaxmalaria etter 1 år var 0,23 (95 %CI, 0,19 til 0,27) episoder PPY etter PQ7 og 0,19 (95 % KI: 0,16 til 0,23) episoder PPY etter PQ14 (p18)=0200.

I tiden til første hendelsesanalyse var den kumulative risikoen for symptomatisk P. vivax ved 1 år 14,28 % (95 %CI, 11,75 til 17,29) etter PQ7 og 12,72 % (95 %CI, 10,19 til 15,82) etter PQ14 (p= 0,197), begge signifikant lavere enn 48,73 % (95 %CI, 43,40 til 54,36) i kontrollarmen (HR=0,18 [95% Cl, 0,13 til 0,26; p<0,001] og HR=0,14 [95%CI, 0,09 til 0,22; henholdsvis p<0,001)

Det var 27 SAE: 18 (1,9 %) i PQ7-armen, 5 (0,5 %) i PQ14-armen og 4 (0,9 %) i kontrollarmen. Ti av disse SAE-ene oppsto innen 42 dager og ble ansett som studiemedisinrelaterte: 1,0 % (9/935, PQ7), 0,1 % (1/937, PQ14) (p=0,001) og ingen (0/464) i kontrollarmen .