IMPROV (Mejorando la Cura Radical de Vivax Malaria)

La malaria por Plasmodium vivax es una causa importante de morbilidad y ahora se reconoce como un importante contribuyente a la mortalidad en áreas endémicas. A diferencia de la malaria por P. falciparum, las infecciones por P. vivax forman estadios hepáticos latentes (hipnozoítos) que provocan recaídas de la infección semanas o meses después del ataque inicial hasta aproximadamente 2 años. Las tasas de recaída en el sudeste asiático suelen superar el 50%, lo que a menudo hace que la recaída sea la causa principal de la enfermedad vivax. La recaída repetida es particularmente dañina para la salud y el desarrollo de los niños en áreas endémicas de vivax. El tratamiento de primera línea del paludismo vivax es una combinación de cloroquina (que proporciona actividad esquizonticida en la sangre) y primaquina (que proporciona actividad hipnozoitocida en el hígado). Sin embargo, la resistencia a la cloroquina está aumentando en muchas áreas endémicas de vivax y la adherencia a los regímenes de primaquina de 14 días es muy deficiente. Esta es una gran amenaza para las iniciativas actuales de control y eliminación de la malaria. La primaquina, una 8 aminoquinolina, es actualmente el único fármaco autorizado con actividad contra los hipnozoítos. Una limitación importante en el despliegue global de la primaquina es su potencial para causar hemólisis en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDd), que normalmente ocurre en el 2-15 % (y hasta el 40 %) de los pacientes en zonas endémicas. Las personas que tienen menos del 10 % de la actividad enzimática normal corren el riesgo de sufrir una hemólisis potencialmente mortal, mientras que las que tienen variantes más leves pueden tener efectos insignificantes. En la práctica, la falta de diagnósticos sólidos disponibles para G6PDd, las preocupaciones sobre la toxicidad de los medicamentos y la naturaleza benigna percibida erróneamente de la infección por P. vivax hacen que los proveedores de atención médica rara vez receten primaquina, incluso cuando se recomiende en la política.

El principal determinante de la eficacia de la primaquina es la dosis total de primaquina administrada, más que el programa de dosificación. Los ensayos anteriores han demostrado que el régimen estándar de dosis bajas de primaquina (3,5 mg/kg en total) no previene las recaídas en muchos lugares endémicos diferentes. Por este motivo, las directrices antipalúdicas de la OMS de 2010 ahora recomiendan un régimen de dosis altas de 7 mg/kg (equivalente a una dosis para adultos de 30 mg por día), aunque muchos países aún recomiendan dosis más bajas por temor a causar daños más graves a los pacientes con G6PDd no examinados.

Los cursos más cortos de dosis diarias más altas de primaquina tienen el potencial de mejorar la adherencia y, por lo tanto, la eficacia sin comprometer la eficacia. La primaquina también tiene una actividad asexual relativamente débil pero clínicamente relevante contra P. vivax, por lo que dosis diarias más altas pueden aumentar sustancialmente la actividad de la cloroquina en la etapa sanguínea a niveles bajos de resistencia. En Tailandia, la primaquina observada directamente (1 mg/kg/día) administrada durante 7 días fue bien tolerada y redujo las recaídas entre el día 28 y el 4 %. Esto es alentador pero no definitivo ya que muchas recaídas se presentan después de un mes. Se necesita un seguimiento más prolongado para distinguir si la recaída se evitó o se retrasó. Si la eficacia, la tolerabilidad y la seguridad de los regímenes cortos de primaquina en dosis altas pueden garantizarse en toda la gama de entornos endémicos, junto con diagnósticos confiables de G6PDd en el punto de atención, entonces este nuevo régimen de primaquina sería un gran avance en la malaria. tratamiento mejorando la adherencia y, por lo tanto, la eficacia de la terapia antirrecaída.

La cura radical de P. vivax en pacientes con G6PDd conocida es un desafío. Las directrices actuales de la OMS recomiendan una dosis semanal de 0,75 mg/kg durante 8 semanas, lo que mitiga la hemólisis inducida por primaquina y conserva la eficacia. El programa de dosificación semanal se derivó de estudios en los EE. UU. en un pequeño número de adultos sanos con la variante africana A-G6PDd levemente sensible a la primaquina. Dado que la vulnerabilidad del huésped a la hemólisis varía entre las más de 100 variantes diferentes de G6PDd, la evidencia disponible es inadecuada para garantizar la seguridad universal de una dosis de 0,75 mg/kg, ya sea como dosis única, como se recomienda para reducir la transmisión del paludismo falciparum, o como administración semanal. dosis para la cura radical de la malaria vivax.

Debido a la larga duración de los regímenes de tratamiento estándar con primaquina, los ciclos son difíciles de supervisar, se cumplen poco y carecen de eficacia. Este ensayo clínico aleatorizado multicéntrico propuesto proporcionará pruebas en una variedad de entornos endémicos sobre la seguridad y la eficacia de la primaquina en dosis altas en ciclos breves en pacientes normales con G6PD. En un estudio paralelo de un solo brazo, los investigadores también recopilarán datos de seguridad sobre el uso de primaquina semanal en pacientes con G6PDd. Este estudio tiene como objetivo generar evidencia que informará directamente la política de salud pública mundial para la cura radical de P. vivax. Una mejor comprensión de los riesgos y beneficios de la primaquina es crucial para persuadir a los formuladores de políticas y a los médicos de la importancia de la cura radical de la malaria vivax que reducirá el reservorio de parásitos y disminuirá la transmisión.

RESULTADOS:

La tasa de incidencia de malaria por P. vivax recurrente sintomática fue de 0,18 (IC del 95 %, 0,15 a 0,21) episodios de PPY después de PQ7, 0,16 (IC del 95 %, 0,13 a 0,18) PPY después de PQ14 y 0,96 (IC del 95 %, 0,83 a 1,08) PPY en el brazo de control

La tasa de incidencia de paludismo vivax recurrente sintomático y asintomático al año fue de 0,23 (IC del 95 %, 0,19 a 0,27) episodios de PPY después de PQ7 y de 0,19 (IC del 95 %: 0,16 a 0,23) episodios de PPY después de PQ14 (p=0,208)

En el análisis del tiempo hasta el primer evento, el riesgo acumulado de P. vivax sintomática a 1 año fue del 14,28 % (IC del 95 %, 11,75 a 17,29) después de PQ7 y del 12,72 % (IC del 95 %, 10,19 a 15,82) después de PQ14 (p= 0,197), ambos significativamente inferiores al 48,73 % (IC 95 %, 43,40 a 54,36) en el brazo de control (HR=0,18 [IC del 95 %, 0,13 a 0,26; p<0,001] y HR=0,14 [IC 95%, 0,09 a 0,22; p<0,001], respectivamente)

Hubo 27 EAG: 18 (1,9 %) en el brazo de PQ7, 5 (0,5 %) en el brazo de PQ14 y 4 (0,9 %) en el brazo de control. Diez de estos SAE ocurrieron dentro de los 42 días y se consideraron relacionados con el fármaco del estudio: 1,0 % (9/935, PQ7), 0,1 % (1/937, PQ14) (p=0,001) y ninguno (0/464) en el grupo de control .