IMPROV (Vivax-malarian radikaalin hoidon parantaminen)

Plasmodium vivax -malaria on merkittävä sairastuvuuden aiheuttaja, ja se on nyt tunnustettu merkittäväksi kuolleisuuden aiheuttajaksi endeemisillä alueilla. Toisin kuin P. falciparum -malaria, P. vivax -infektiot muodostavat lepotilassa olevia maksavaiheita (hypnotsoiitteja), jotka aiheuttavat infektion uusiutumista viikoista kuukausiin alkuperäisen hyökkäyksen jälkeen jopa noin 2 vuoden ajan. Uusiutumisaste Kaakkois-Aasiassa ylittää yleensä 50 %, mikä tekee uusiutumisesta usein vivax-sairauden pääasiallisen syyn. Toistuva uusiutuminen on erityisen haitallista lasten terveydelle ja kehitykselle endeemisillä vivax-alueilla. Vivax-malarian ensilinjan hoito on klorokiinin (joka tarjoaa veren skitsontosidista aktiivisuutta) ja primakiinin (antaa maksan hypnotsoitosidista aktiivisuutta) yhdistelmä. Klorokiiniresistenssi kuitenkin lisääntyy monilla endeemisillä vivax-alueilla, ja 14 päivän primakiinihoito-ohjelmiin sitoutuminen on erittäin huonoa. Tämä on suuri uhka nykyisille malarian torjunta- ja eliminointialoitteille. Primaquine, 8 aminokinoliini, on tällä hetkellä ainoa lisensoitu lääke, jolla on vaikutusta hypnotsoiitteihin. Tärkeä rajoite primakiinin maailmanlaajuiselle käyttöönotolle on sen mahdollisuus aiheuttaa hemolyysiä potilailla, joilla on glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos (G6PDd), jota esiintyy tyypillisesti 2–15 %:lla (ja jopa 40 %:lla) endeemisten alueiden potilaista. Henkilöillä, joilla on alle 10 % normaalista entsyymiaktiivisuudesta, on hengenvaarallisen hemolyysin riski, kun taas niillä, joilla on lievempiä muunnelmia, vaikutukset voivat olla mitättömät. Käytännössä G6PDd:n luotettavan diagnostiikan puute, huoli lääkkeiden toksisuudesta ja P. vivax -infektion väärin havaittu hyvänlaatuinen luonne johtavat siihen, että terveydenhuollon tarjoajat määräävät harvoin primakiinia, vaikka sitä suositellaankin.

Primakiinin tehokkuuden päätekijä on annettu primakiinin kokonaisannos eikä annostusohjelma. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että primakiinin tavallinen pieniannoksinen hoito-ohjelma (3,5 mg/kg yhteensä) ei pysty estämään uusiutumista monissa eri endeemisissä paikoissa. Tästä syystä vuoden 2010 WHO:n malarialääkettä koskevat suuntaviivat suosittelevat nyt suurta annostusta 7 mg/kg (vastaa aikuisen annosta 30 mg päivässä), vaikka monet maat suosittelevat edelleen pienempiä annoksia, koska pelätään aiheuttavan vakavampaa haittaa seulomattomille G6PDd-potilaille.

Lyhyemmät korkeampien päivittäisten primakiiniannosten hoitojaksot voivat parantaa kiinnittymistä ja siten tehokkuutta vaarantamatta tehoa. Primakiinilla on myös suhteellisen heikko, mutta kliinisesti merkityksellinen suvuttoman vaiheen aktiivisuus P. vivaxia vastaan, joten suuremmat päivittäiset annokset voivat merkittävästi lisätä klorokiinin verivaiheen aktiivisuutta alhaisilla resistenssitasoilla. Thaimaassa suoraan havaittu primakiini (1 mg/kg/vrk) annettuna 7 päivän ajan oli hyvin siedetty ja vähensi pahenemisvaiheita 28. päivään mennessä 4 %:iin. Tämä on rohkaisevaa, mutta ei lopullista, koska monet pahenemisvaiheet ilmaantuvat kuukauden kuluttua. Pidempää seurantaa tarvitaan sen erottamiseksi, estettiinkö uusiutuminen vai lykättiinkö sitä. Jos lyhytkestoisten, suuriannoksisten primakiinihoitojen tehokkuus, siedettävyys ja turvallisuus voidaan taata kaikissa endeemisissä olosuhteissa sekä luotettava G6PDd-diagnostiikka, tämä uusi primakiinihoito olisi merkittävä edistysaskel malariassa. hoito parantaa sitoutumista ja siten uusiutumisen estävän hoidon tehokkuutta.

P. vivaxin radikaali parantaminen potilailla, joilla on tunnettu G6PDd, on haastavaa. Nykyiset WHO:n ohjeet suosittelevat viikoittaista annosta 0,75 mg/kg 8 viikon ajan, mikä lieventää primakiinin aiheuttamaa hemolyysiä säilyttäen samalla tehon. Viikoittainen annosteluohjelma johdettiin Yhdysvalloissa tehdyistä tutkimuksista pienellä määrällä terveitä aikuisia, joilla oli lievästi primakiinille herkkä afrikkalainen A-G6PDd-variantti. Koska isännän haavoittuvuus hemolyysille vaihtelee yli 100 eri G6PDd-variantin välillä, saatavilla oleva näyttö ei riitä takaamaan 0,75 mg/kg annoksen yleistä turvallisuutta joko kerta-annoksena, jota suositellaan falciparum-malarian leviämisen vähentämiseksi, tai viikoittain. annos vivax-malarian radikaaliin parantamiseen.

Tavallisten primakiinihoito-ohjelmien pitkästä kestosta johtuen kursseja on vaikea valvoa, niitä noudatetaan huonosti ja ne ovat tehottomia. Tämä ehdotettu monikeskustutkimus, satunnaistettu kliininen tutkimus tarjoaa todisteita useissa endeemisissä ympäristöissä suuren annoksen ja lyhyen hoitojakson primakiinin turvallisuudesta ja tehokkuudesta normaaleissa G6PD-potilaissa. Rinnakkaisessa yhden haaran tutkimuksessa tutkijat keräävät myös turvallisuustietoja viikoittaisen primakiinin käytöstä potilailla, joilla on G6PDd. Tämän tutkimuksen tavoitteena on tuottaa näyttöä, joka antaa suoraan tietoa maailmanlaajuisesta kansanterveyspolitiikasta P. vivaxin radikaalista parantamisesta. Primaquinin riskien ja hyötyjen parempi ymmärtäminen on ratkaisevan tärkeää, jotta päättäjät ja lääkärit saadaan vakuuttuneiksi vivax-malarian radikaalin parantamisen tärkeydestä, joka vähentää loisten määrää ja vähentää leviämistä.

TULOKSET:

Oireisen toistuvan P. vivax -malarian ilmaantuvuus oli 0,18 (95 % CI, 0,15 - 0,21) PPY jaksoa PQ7:n jälkeen, 0,16 (95 % CI, 0,13 - 0,18) PPY PQ14:n jälkeen ja 0,96 - ,05 % CI, .908 (.90) PPY ohjausvarressa

Sekä oireettoman että oireettoman toistuvan vivax-malarian ilmaantuvuus 1 vuoden kohdalla oli 0,23 (95 % CI, 0,19 - 0,27) jaksoa PPY PQ7:n jälkeen ja 0,19 (95 % CI: 0,16 - 0,23) jaksoa PQ120 (PPY) = 0Q120 PPY.

Aika ensimmäiseen tapahtumaan -analyysissä oireisen P. vivaxin kumulatiivinen riski yhden vuoden kohdalla oli 14,28 % (95 % CI, 11,75 - 17,29) PQ7:n jälkeen ja 12,72 % (95 % CI, 10,19 - 15,82) PQ14:n jälkeen (p= 0,197), molemmat merkittävästi alhaisemmat kuin 48,73 % (95 % CI, 43,40 - 54,36) kontrollihaarassa (HR=0,18) [95 % CI, 0,13 - 0,26; p < 0,001] ja HR = 0,14 [95 % CI, 0,09 - 0,22; p<0,001])

SAE-tapauksia oli 27: 18 (1,9 %) PQ7-haarassa, 5 (0,5 %) PQ14-haarassa ja 4 (0,9 %) kontrollihaarassa. Kymmenen näistä SAE-tapauksista ilmeni 42 päivän sisällä ja niiden katsottiin liittyvän tutkimuslääkkeeseen: 1,0 % (9/935, PQ7), 0,1 % (1/937, PQ14) (p=0,001) ja ei yhtään (0/464) kontrolliryhmässä .