IMPROV (Verbesserung der radikalen Heilung von Vivax-Malaria)

Plasmodium vivax Malaria ist eine der Hauptursachen für Morbidität und wird jetzt als ein wichtiger Beitrag zur Sterblichkeit in endemischen Gebieten anerkannt. Anders als P. falciparum-Malaria bilden P. vivax-Infektionen ruhende Leberstadien (Hypnozoiten), die Wochen bis Monate nach dem ersten Anfall für bis zu etwa 2 Jahre Rückfälle der Infektion verursachen. Die Rückfallraten in Südostasien übersteigen üblicherweise 50 %, was einen Rückfall häufig zur Hauptursache der Vivax-Erkrankung macht. Wiederholte Rückfälle sind besonders schädlich für die Gesundheit und Entwicklung von Kindern in vivax-Endemiegebieten. Die Erstbehandlung von Vivax-Malaria ist eine Kombination aus Chloroquin (mit schizontozider Wirkung im Blut) und Primaquin (mit hypnozoitozider Wirkung auf die Leber). Die Chloroquin-Resistenz nimmt jedoch in vielen vivax-Endemiegebieten zu und die Einhaltung der 14-tägigen Primaquin-Behandlungen ist sehr schlecht. Dies ist eine große Bedrohung für aktuelle Malariakontroll- und Eliminierungsinitiativen. Primaquin, ein 8-Aminochinolin, ist derzeit das einzige zugelassene Medikament mit Aktivität gegen Hypnozoiten. Eine wichtige Einschränkung für den weltweiten Einsatz von Primaquin ist sein Potenzial, bei Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (G6PDd) eine Hämolyse zu verursachen, die typischerweise bei 2-15 % (und bis zu 40 %) der Patienten in Endemiegebieten auftritt. Bei Personen mit weniger als 10 % der normalen Enzymaktivität besteht das Risiko einer lebensbedrohlichen Hämolyse, während Personen mit milderen Varianten vernachlässigbare Auswirkungen haben können. In der Praxis führen der Mangel an verfügbaren robusten Diagnostika für G6PDd, Bedenken hinsichtlich der Arzneimitteltoxizität und die falsch wahrgenommene gutartige Natur der P. vivax-Infektion dazu, dass Gesundheitsdienstleister selten Primaquin verschreiben, selbst wenn dies in der Politik empfohlen wird.

Der Hauptfaktor für die Wirksamkeit von Primaquin ist die verabreichte Gesamtdosis von Primaquin und nicht das Dosierungsschema. Frühere Studien haben gezeigt, dass die standardmäßige niedrige Dosis von Primaquin (insgesamt 3,5 mg/kg) keine Rückfälle in vielen verschiedenen endemischen Gebieten verhindern kann. Aus diesem Grund empfehlen die Antimalaria-Richtlinien der WHO aus dem Jahr 2010 nun eine Hochdosis von 7 mg/kg (entsprechend einer Tagesdosis von 30 mg für Erwachsene), obwohl viele Länder immer noch niedrigere Dosen empfehlen, aus Angst, nicht gescreenten G6PDd-Patienten ernsthaften Schaden zuzufügen.

Kürzere Zyklen mit höheren Tagesdosen von Primaquin haben das Potenzial, die Adhärenz und damit die Wirksamkeit zu verbessern, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen. Primaquin hat auch eine relativ schwache, aber klinisch relevante Aktivität im asexuellen Stadium gegen P. vivax, so dass größere Tagesdosen die Aktivität von Chloroquin im Blutstadium bei niedrigen Resistenzniveaus erheblich steigern können. In Thailand wurde direkt beobachtet, dass Primaquin (1 mg/kg/Tag), das über 7 Tage verabreicht wurde, gut vertragen wurde und die Schübe bis zum 28. Tag um 4 % reduzierte. Dies ist ermutigend, aber nicht endgültig, da nach einem Monat viele Rückfälle auftreten. Eine längere Nachbeobachtung ist erforderlich, um zu unterscheiden, ob ein Rückfall verhindert oder hinausgezögert wurde. Wenn die Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit von kurzzeitigen, hochdosierten Primaquin-Schemata in allen endemischen Gebieten zusammen mit einer zuverlässigen Point-of-Care-G6PDd-Diagnostik gewährleistet werden kann, dann wäre dieses neue Primaquin-Schema ein großer Fortschritt bei Malaria Therapie die Adhärenz und damit die Wirksamkeit der Anti-Rezidiv-Therapie verbessert.

Die radikale Heilung von P. vivax bei Patienten mit bekannter G6PDd ist eine Herausforderung. Aktuelle WHO-Richtlinien empfehlen eine wöchentliche Dosis von 0,75 mg/kg für 8 Wochen, die die durch Primaquin induzierte Hämolyse mildert, während die Wirksamkeit erhalten bleibt. Das wöchentliche Dosierungsschema wurde aus Studien in den USA an einer kleinen Anzahl gesunder Erwachsener mit der leicht Primaquin-sensitiven afrikanischen A-G6PDd-Variante abgeleitet. Da die Anfälligkeit des Wirts für Hämolyse zwischen den über 100 verschiedenen G6PDd-Varianten variiert, reicht die verfügbare Evidenz nicht aus, um die allgemeine Sicherheit einer Dosis von 0,75 mg/kg zu gewährleisten, entweder als Einzeldosis, wie sie zur Verringerung der Übertragung von Falciparum-Malaria empfohlen wird, oder als wöchentliche Dosis Dosis für die radikale Heilung von vivax Malaria.

Aufgrund der langen Dauer von Standard-Primaquin-Behandlungsschemata sind die Kurse schwierig zu überwachen, werden schlecht eingehalten und sind nicht wirksam. Diese vorgeschlagene multizentrische randomisierte klinische Studie wird in einer Vielzahl endemischer Umgebungen Beweise für die Sicherheit und Wirksamkeit von hochdosiertem Kurzzeit-Primaquin bei normalen G6PD-Patienten liefern. In einer parallelen einarmigen Studie werden die Prüfärzte auch Sicherheitsdaten zur wöchentlichen Anwendung von Primaquin bei Patienten mit G6PDd sammeln. Diese Studie zielt darauf ab, Beweise zu generieren, die die globale öffentliche Gesundheitspolitik direkt für die radikale Heilung von P. vivax informieren. Ein besseres Verständnis der Risiken und Vorteile von Primaquin ist entscheidend, um politische Entscheidungsträger und Kliniker von der Bedeutung der radikalen Heilung der Vivax-Malaria zu überzeugen, die das Parasitenreservoir reduzieren und die Übertragung verringern wird.

ERGEBNISSE:

Die Inzidenzrate der symptomatischen rezidivierenden Malaria P. vivax betrug 0,18 (95 % KI, 0,15 bis 0,21) Episoden PPY nach PQ7, 0,16 (95 % KI, 0,13 bis 0,18) PPY nach PQ14 und 0,96 (95 % KI, 0,83 bis 1,08) PPY im Kontrollarm

Die Inzidenzrate von sowohl symptomatischer als auch asymptomatischer rezidivierender Vivax-Malaria nach 1 Jahr betrug 0,23 (95 % KI, 0,19 bis 0,27) Episoden PPY nach PQ7 und 0,19 (95 % KI: 0,16 bis 0,23) Episoden PPY nach PQ14 (p = 0,208)

In der Analyse der Zeit bis zum ersten Ereignis betrug das kumulative Risiko einer symptomatischen P. vivax nach 1 Jahr 14,28 % (95 % KI, 11,75 bis 17,29) nach PQ7 und 12,72 % (95 % KI, 10,19 bis 15,82) nach PQ14 (p= 0,197), beide signifikant niedriger als 48,73 % (95 % KI, 43,40 bis 54,36) im Kontrollarm (HR = 0,18 [95 % KI, 0,13 bis 0,26; p < 0,001] und HR = 0,14 [95 % KI, 0,09 bis 0,22; p<0,001])

Es gab 27 SUE: 18 (1,9 %) im PQ7-Arm, 5 (0,5 %) im PQ14-Arm und 4 (0,9 %) im Kontrollarm. Zehn dieser SUE traten innerhalb von 42 Tagen auf und wurden als mit dem Studienmedikament in Zusammenhang stehend betrachtet: 1,0 % (9/935, PQ7), 0,1 % (1/937, PQ14) (p = 0,001) und keine (0/464) im Kontrollarm .