IMPROV (zlepšení radikální léčby virové malárie)

Malárie Plasmodium vivax je hlavní příčinou nemocnosti a nyní je uznávána jako významný přispěvatel k úmrtnosti v endemických oblastech. Na rozdíl od malárie P. falciparum tvoří infekce P. vivax dormantní jaterní stadia (hypnozoity), která způsobují recidivy infekce týdny až měsíce po počátečním záchvatu po dobu až 2 let. Míra relapsů v jihovýchodní Asii běžně přesahuje 50 %, což často činí z relapsu hlavní příčinu onemocnění vivax. Opakovaný relaps je zvláště škodlivý pro zdraví a vývoj dětí v endemických oblastech vivax. Léčba první linie malárie vivax je kombinací chlorochinu (poskytuje krevní schizontocidní aktivitu) a primachinu (poskytuje hypnozoitocidní aktivitu jater). Rezistence na chlorochin se však v mnoha endemických oblastech vivax zvyšuje a dodržování 14denních režimů primachinu je velmi špatné. To je hlavní hrozbou pro současné iniciativy v oblasti kontroly a eliminace malárie. Primaquin, 8 aminochinolin, je v současnosti jediným licencovaným lékem s aktivitou proti hypnozoitům. Důležitým omezením globálního nasazení primachinu je jeho potenciál způsobit hemolýzu u pacientů s deficitem glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PDd), která se typicky vyskytuje u 2–15 % (a až 40 %) pacientů v endemických zónách. Jedinci, kteří mají méně než 10 % normální enzymové aktivity, jsou ohroženi život ohrožující hemolýzou, zatímco ti s mírnějšími variantami mohou mít zanedbatelné účinky. V praxi nedostatek dostupných robustních diagnostik pro G6PDd, obavy z toxicity léků a nesprávně vnímaná benigní povaha infekce P. vivax vede k tomu, že poskytovatelé zdravotní péče předepisují primachin jen zřídka, i když je to doporučeno v politice.

Hlavním určujícím faktorem účinnosti primachinu je spíše celková dávka podaného primachinu než dávkovací schéma. Předchozí studie ukázaly, že standardní režim nízkých dávek primachinu (celkem 3,5 mg/kg) nedokáže zabránit relapsům v mnoha různých endemických lokalitách. Z tohoto důvodu antimalarické pokyny WHO z roku 2010 nyní doporučují režim vysokých dávek 7 mg/kg (ekvivalentní dávce pro dospělého 30 mg denně), ačkoli mnoho zemí stále doporučuje nižší dávky ze strachu, že způsobí vážnější poškození nevyšetřeným pacientům s G6PDd.

Kratší cykly vyšších denních dávek primachinu mají potenciál zlepšit adherenci a tím i účinnost, aniž by byla ohrožena účinnost. Primaquin má také relativně slabou, ale klinicky relevantní aktivitu asexuálního stádia proti P. vivax, takže větší denní dávky mohou podstatně zvýšit aktivitu chlorochinu v krevním stádiu při nízkých úrovních rezistence. V Thajsku přímo pozorovaný primachin (1 mg/kg/den) podávaný po dobu 7 dnů byl dobře tolerován a redukoval relapsy do 28. dne až 4 %. To je povzbudivé, ale ne definitivní, protože mnoho recidiv se objevuje po jednom měsíci. K rozlišení, zda bylo relapsu zabráněno nebo bylo odloženo, je zapotřebí delší sledování. Pokud lze zajistit účinnost, snášenlivost a bezpečnost krátkodobých režimů s vysokými dávkami primachinu v celém rozsahu endemických nastavení spolu se spolehlivou diagnostikou G6PDd v místě péče, pak by tento nový režim primachinu byl velkým pokrokem v malárii. léčba zlepšující adherenci a tím i účinnost antirelapsové terapie.

Radikální léčba P. vivax u pacientů se známým G6PDd je náročná. Současné směrnice WHO doporučují týdenní dávku 0,75 mg/kg po dobu 8 týdnů, která zmírňuje hemolýzu vyvolanou primachinou při zachování účinnosti. Týdenní dávkovací schéma bylo odvozeno ze studií v USA u malého počtu zdravých dospělých s mírně citlivou africkou variantou A-G6PDd citlivou na primachiny. Vzhledem k tomu, že zranitelnost hostitele vůči hemolýze se liší mezi více než 100 různými variantami G6PDd, dostupné důkazy nejsou dostatečné k zajištění univerzální bezpečnosti dávky 0,75 mg/kg buď jako jednorázové dávky, jak je obhajováno pro snížení přenosu malárie falciparum, nebo týdenní dávka pro radikální vyléčení malárie vivax.

Vzhledem k dlouhému trvání standardních léčebných režimů primachiny je obtížné dohlížet na kurzy, špatně se dodržují a nejsou účinné. Tato navrhovaná multicentrická randomizovaná klinická studie poskytne důkazy napříč různými endemickými prostředími o bezpečnosti a účinnosti vysoké dávky krátkodobě podávaného primachinu u normálních pacientů s G6PD. V paralelní jednoramenné studii výzkumníci také shromáždí bezpečnostní údaje o používání týdenního primachinu u pacientů s G6PDd. Tato studie si klade za cíl vytvořit důkazy, které budou přímo informovat globální politiku veřejného zdraví pro radikální vyléčení P. vivax. Lepší pochopení rizik a přínosů primachinu je zásadní pro přesvědčování tvůrců politik a lékařů o důležitosti radikálního vyléčení malárie vivax, která sníží rezervoár parazitů a sníží přenos.

VÝSLEDEK:

Incidence symptomatické recidivující malárie P. vivax byla 0,18 (95% CI, 0,15 až 0,21) epizod PPY po PQ7, 0,16 (95% CI, 0,13 až 0,18) PPY po PQ14 a 0,96 (95% CI) 0,88. PPY v ovládacím rameni

Incidence symptomatické i asymptomatické rekurentní malárie vivax po 1 roce byla 0,23 (95% CI, 0,19 až 0,27) epizod PPY po PQ7 a 0,19 (95% CI: 0,16 až 0,23) epizod PPY po PQ14 (p=0,20)

V analýze doby do první příhody bylo kumulativní riziko symptomatického P. vivax po 1 roce 14,28 % (95 % CI, 11,75 až 17,29) po PQ7 a 12,72 % (95 % CI, 10,19 až 15,82) po PQ14 (p= 0,197), obě významně nižší než 48,73 % (95 % CI, 43,40 až 54,36) v kontrolním rameni (HR=0,18 [95 % CI, 0,13 až 0,26; p<0,001] a HR = 0,14 [95 % CI, 0,09 až 0,22; p<0,001])

Vyskytlo se 27 SAE: 18 (1,9 %) v rameni PQ7, 5 (0,5 %) v rameni PQ14 a 4 (0,9 %) v kontrolním rameni. Deset z těchto SAE se objevilo během 42 dnů a byly považovány za související se studovaným lékem: 1,0 % (9/935, PQ7), 0,1 % (1/937, PQ14) (p=0,001) a žádné (0/464) v kontrolní větvi .