IMPROV (Melhorando a Cura Radical da Vivax Malária)

A malária por Plasmodium vivax é uma das principais causas de morbidade e agora reconhecida como um importante contribuinte para a mortalidade em áreas endêmicas. Ao contrário da malária por P. falciparum, as infecções por P. vivax formam estágios dormentes do fígado (hipnozoítos) que causam recidivas da infecção semanas a meses após o ataque inicial por até cerca de 2 anos. As taxas de recaída no sudeste da Ásia geralmente excedem 50%, muitas vezes tornando a recaída a principal causa da doença vivax. A recaída repetida é particularmente prejudicial à saúde e ao desenvolvimento de crianças em áreas endêmicas de vivax. O tratamento de primeira linha da malária vivax é uma combinação de cloroquina (que fornece atividade esquizontocida no sangue) e primaquina (que fornece atividade hipnozoitocida no fígado). No entanto, a resistência à cloroquina está aumentando em muitas áreas endêmicas de vivax e a adesão aos regimes de primaquina de 14 dias é muito baixa. Esta é uma grande ameaça para as iniciativas atuais de controle e eliminação da malária. A primaquina, uma 8 aminoquinolina, é atualmente o único medicamento licenciado com atividade contra hipnozoítos. Uma restrição importante na implantação global da primaquina é seu potencial de causar hemólise em pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PDd), que normalmente ocorre em 2-15% (e até 40%) dos pacientes em zonas endêmicas. Indivíduos que têm menos de 10% da atividade enzimática normal correm risco de hemólise com risco de vida, enquanto aqueles com variantes mais leves podem ter efeitos insignificantes. Na prática, a falta de diagnósticos robustos disponíveis para G6PDd, as preocupações com a toxicidade do medicamento e a natureza benigna mal compreendida da infecção por P. vivax resultam em profissionais de saúde raramente prescrevendo primaquina, mesmo quando recomendado na política.

O principal determinante da eficácia da primaquina é a dose total de primaquina administrada, e não o esquema de dosagem. Ensaios anteriores demonstraram que o regime padrão de baixa dose de primaquina (3,5 mg/kg no total) falha na prevenção de recaídas em muitos locais endêmicos diferentes. Por esse motivo, as diretrizes antimaláricas da OMS de 2010 agora recomendam um regime de alta dose de 7 mg/kg (equivalente a uma dose adulta de 30 mg por dia), embora muitos países ainda recomendem doses mais baixas por medo de causar danos mais sérios a pacientes G6PDd não rastreados.

Cursos mais curtos de doses diárias mais altas de primaquina têm o potencial de melhorar a adesão e, portanto, a eficácia sem comprometer a eficácia. A primaquina também tem atividade de fase assexuada relativamente fraca, mas clinicamente relevante, contra P. vivax, de modo que doses diárias maiores podem aumentar substancialmente a atividade de fase sanguínea da cloroquina em baixos níveis de resistência. Na Tailândia, a primaquina diretamente observada (1mg/kg/dia) administrada durante 7 dias foi bem tolerada e reduziu as recaídas no dia 28 para 4%. Isso é encorajador, mas não definitivo, pois muitas recaídas se apresentam após um mês. Um acompanhamento mais longo é necessário para distinguir se a recaída foi evitada ou adiada. Se a eficácia, a tolerabilidade e a segurança dos regimes de primaquina de curta duração e altas doses puderem ser asseguradas em toda a gama de cenários endêmicos, juntamente com diagnósticos confiáveis ​​de G6PDd no ponto de atendimento, esse novo regime de primaquina seria um grande avanço na malária tratamento melhorando a adesão e, portanto, a eficácia da terapia anti-recaída.

A cura radical de P. vivax em pacientes com G6PDd conhecido é um desafio. As diretrizes atuais da OMS recomendam uma dose semanal de 0,75 mg/kg por 8 semanas, o que atenua a hemólise induzida pela primaquina, mantendo a eficácia. O esquema de dosagem semanal foi derivado de estudos nos EUA em um pequeno número de adultos saudáveis ​​com a variante africana A-G6PDd levemente sensível à primaquina. Uma vez que a vulnerabilidade do hospedeiro à hemólise varia entre as mais de 100 variantes diferentes de G6PDd, as evidências disponíveis são inadequadas para garantir a segurança universal de uma dose de 0,75 mg/kg como dose única, conforme preconizado para reduzir a transmissão da malária falciparum, ou uma dose semanal dose para a cura radical da malária vivax.

Devido à longa duração dos regimes de tratamento padrão com primaquina, os cursos são difíceis de supervisionar, são pouco aderidos e carecem de eficácia. Este ensaio clínico randomizado multicêntrico proposto fornecerá evidências em uma variedade de cenários endêmicos sobre a segurança e a eficácia da primaquina em dose alta e curso curto em pacientes normais com G6PD. Em um estudo paralelo de braço único, os investigadores também coletarão dados de segurança sobre o uso semanal de primaquina em pacientes com G6PDd. Este estudo visa gerar evidências que irão informar diretamente a política global de saúde pública para a cura radical de P. vivax. Uma melhor compreensão dos riscos e benefícios da primaquina é crucial para persuadir os formuladores de políticas e médicos da importância da cura radical da malária vivax que reduzirá o reservatório do parasita e diminuirá a transmissão.

RESULTADOS:

A taxa de incidência de malária recorrente sintomática por P. vivax foi de 0,18 (95% CI, 0,15 a 0,21) episódios PPY após PQ7, 0,16 (95% CI, 0,13 a 0,18) PPY após PQ14 e 0,96 (95% CI, 0,83 a 1,08) PPY no braço de controle

A taxa de incidência de malária vivax recorrente sintomática e assintomática em 1 ano foi de 0,23 (95% CI, 0,19 a 0,27) episódios PPY após PQ7 e 0,19 (95% CI: 0,16 a 0,23) episódios PPY após PQ14 (p = 0,208)

Na análise do tempo até o primeiro evento, o risco cumulativo de P. vivax sintomático em 1 ano foi de 14,28% (IC 95%, 11,75 a 17,29) após PQ7 e 12,72% (IC 95%, 10,19 a 15,82) após PQ14 (p= 0,197), ambos significativamente menores que 48,73% (95% CI, 43,40 a 54,36) no braço de controle (HR=0,18 [IC95%, 0,13 a 0,26; p<0,001] e HR=0,14 [IC95%, 0,09 a 0,22; p<0,001], respectivamente)

Houve 27 SAEs: 18 (1,9%) no braço PQ7, 5 (0,5%) no braço PQ14 e 4 (0,9%) no braço de controle. Dez desses SAEs ocorreram em 42 dias e foram considerados relacionados ao medicamento do estudo: 1,0% (9/935, PQ7), 0,1% (1/937, PQ14) (p=0,001) e nenhum (0/464) no braço de controle .