IMPROV (Amélioration de la guérison radicale du paludisme à Vivax)

Le paludisme à Plasmodium vivax est une cause majeure de morbidité et est désormais reconnu comme un facteur important de mortalité dans les zones endémiques. Contrairement au paludisme à P. falciparum, les infections à P. vivax forment des stades hépatiques dormants (hypnozoïtes) qui provoquent des rechutes de l'infection des semaines à des mois après l'attaque initiale jusqu'à environ 2 ans. Les taux de rechute en Asie du Sud-Est dépassent généralement 50 %, ce qui fait souvent de la rechute la principale cause de la maladie à vivax. Les rechutes répétées sont particulièrement préjudiciables à la santé et au développement des enfants dans les zones d'endémie à vivax. Le traitement de première ligne du paludisme à vivax est une combinaison de chloroquine (offrant une activité schizontocide sanguine) et de primaquine (offrant une activité hypnozoïtocide hépatique). Cependant, la résistance à la chloroquine augmente dans de nombreuses zones d'endémie à vivax et l'adhésion aux régimes de primaquine de 14 jours est très faible. Il s'agit d'une menace majeure pour les initiatives actuelles de contrôle et d'élimination du paludisme. La primaquine, une 8-aminoquinoléine, est actuellement le seul médicament homologué ayant une activité contre les hypnozoïtes. Une contrainte importante au déploiement mondial de la primaquine est son potentiel à provoquer une hémolyse chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PDd), qui survient généralement chez 2 à 15 % (et jusqu'à 40 %) des patients dans les zones endémiques. Les personnes qui ont moins de 10 % de l'activité enzymatique normale courent un risque d'hémolyse menaçant le pronostic vital, tandis que celles qui présentent des variantes plus légères peuvent avoir des effets négligeables. Dans la pratique, le manque de diagnostics robustes disponibles pour la G6PDd, les inquiétudes concernant la toxicité des médicaments et la nature bénigne mal perçue de l'infection à P. vivax font que les prestataires de soins de santé prescrivent rarement la primaquine, même lorsqu'elle est recommandée dans la politique.

Le principal déterminant de l'efficacité de la primaquine est la dose totale de primaquine administrée, plutôt que le schéma posologique. Des essais antérieurs ont démontré que le régime standard à faible dose de primaquine (3,5 mg/kg au total) ne parvient pas à prévenir les rechutes dans de nombreuses régions endémiques différentes. Pour cette raison, les directives antipaludiques de l'OMS de 2010 recommandent désormais un schéma posologique élevé de 7 mg/kg (équivalent à une dose adulte de 30 mg par jour), bien que de nombreux pays recommandent encore des doses plus faibles de peur de causer des dommages plus graves aux patients G6PDd non dépistés.

Des cures plus courtes de doses quotidiennes plus élevées de primaquine ont le potentiel d'améliorer l'observance et donc l'efficacité sans compromettre l'efficacité. La primaquine a également une activité au stade asexué relativement faible mais cliniquement pertinente contre P. vivax, de sorte que des doses quotidiennes plus importantes peuvent augmenter considérablement l'activité au stade sanguin de la chloroquine à de faibles niveaux de résistance. En Thaïlande, la primaquine directement observée (1 mg/kg/jour) administrée pendant 7 jours a été bien tolérée et a réduit les rechutes au jour 28 à 4 %. C'est encourageant mais pas définitif car de nombreuses rechutes sont présentes après un mois. Un suivi plus long est nécessaire pour distinguer si la rechute a été évitée ou différée. Si l'efficacité, la tolérabilité et l'innocuité des schémas thérapeutiques de courte durée à forte dose de primaquine peuvent être assurées dans toute la gamme des contextes d'endémie, ainsi que des diagnostics fiables de G6PDd au point de service, alors ce nouveau schéma thérapeutique à la primaquine constituerait une avancée majeure dans le paludisme. traitement améliorant l'observance et donc l'efficacité du traitement anti-récidive.

La guérison radicale de P. vivax chez les patients atteints de G6PDd connue est difficile. Les directives actuelles de l'OMS recommandent une dose hebdomadaire de 0,75 mg/kg pendant 8 semaines qui atténue l'hémolyse induite par la primaquine tout en conservant son efficacité. Le schéma posologique hebdomadaire a été dérivé d'études menées aux États-Unis chez un petit nombre d'adultes en bonne santé atteints du variant africain A-G6PDd légèrement sensible à la primaquine. Étant donné que la vulnérabilité de l'hôte à l'hémolyse varie entre plus de 100 variantes différentes de la G6PDd, les preuves disponibles sont insuffisantes pour garantir l'innocuité universelle d'une dose de 0,75 mg/kg, soit en une seule dose, comme préconisé pour réduire la transmission du paludisme à falciparum, soit en une prise hebdomadaire. dose pour la guérison radicale du paludisme à vivax.

En raison de la longue durée des schémas thérapeutiques standard à la primaquine, les cures sont difficiles à superviser, mal suivies et peu efficaces. Cet essai clinique randomisé multicentrique proposé fournira des preuves dans une variété de contextes endémiques sur l'innocuité et l'efficacité de la primaquine à dose élevée et courte durée chez les patients normaux G6PD. Dans une étude parallèle à un seul bras, les chercheurs recueilleront également des données de sécurité sur l'utilisation hebdomadaire de la primaquine chez les patients atteints de G6PDd. Cette étude vise à générer des preuves qui éclaireront directement la politique mondiale de santé publique pour la guérison radicale de P. vivax. Une meilleure compréhension des risques et des avantages de la primaquine est cruciale pour persuader les décideurs politiques et les cliniciens de l'importance du traitement radical du paludisme à vivax qui réduira le réservoir de parasites et diminuera la transmission.

RÉSULTATS:

Le taux d'incidence du paludisme à P. vivax symptomatique récurrent était de 0,18 (IC à 95 %, 0,15 à 0,21) épisodes PPY après PQ7, 0,16 (IC à 95 %, 0,13 à 0,18) PPY après PQ14 et 0,96 (IC à 95 %, 0,83 à 1,08) PPY dans le bras de contrôle

Le taux d'incidence du paludisme à vivax récurrent symptomatique et asymptomatique à 1 an était de 0,23 (IC à 95 %, 0,19 à 0,27) épisodes PPY après PQ7 et de 0,19 (IC à 95 % : 0,16 à 0,23) épisodes PPY après PQ14 (p = 0,208)

Dans l'analyse du délai avant le premier événement, le risque cumulé de P. vivax symptomatique à 1 an était de 14,28 % (IC à 95 %, 11,75 à 17,29) après PQ7 et de 12,72 % (IC à 95 %, 10,19 à 15,82) après PQ14 (p = 0,197), tous deux significativement inférieurs à 48,73 % (IC à 95 %, 43,40 à 54,36) dans le bras contrôle (HR = 0,18 [IC à 95 %, 0,13 à 0,26 ; p<0,001] et HR=0,14 [IC95%, 0,09 à 0,22 ; p<0,001], respectivement)

Il y a eu 27 EIG : 18 (1,9 %) dans le bras PQ7, 5 (0,5 %) dans le bras PQ14 et 4 (0,9 %) dans le bras contrôle. Dix de ces EIG sont survenus dans les 42 jours et ont été considérés comme liés au médicament à l'étude : 1,0 % (9/935, PQ7), 0,1 % (1/937, PQ14) (p = 0,001) et aucun (0/464) dans le groupe témoin .